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降低细胞疗法副作用!辉瑞研究团队用这种小分子当“开关”

  1. 细胞疗法

来源:创鉴汇 2021-02-13 08:55

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗近年来发展迅速,在血液瘤治疗方面取得了巨大成就。但目前CAR-T细胞疗法仍需解决如何增强CAR-T细胞的杀伤活性、解除肿瘤免疫抑制状态、使CAR-T细胞进入实体瘤、增强CAR-T细胞疗法安全性等一系列问题。CAR-T细胞时常伴随的不良反应包括细胞因子风暴、脱靶效应及神经毒性,严重时会威胁患者生命安全。这其中细胞因子风暴一直




嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗近年来发展迅速,在血液瘤治疗方面取得了巨大成就。但目前CAR-T细胞疗法仍需解决如何增强CAR-T细胞的杀伤活性、解除肿瘤免疫抑制状态、使CAR-T细胞进入实体瘤、增强CAR-T细胞疗法安全性等一系列问题。

CAR-T细胞时常伴随的不良反应包括细胞因子风暴、脱靶效应及神经毒性,严重时会威胁患者生命安全。这其中细胞因子风暴一直被视为CAR-T细胞疗法的主要阻碍之一,这是因为将CAR-T细胞输入患者体内后,大量免疫细胞被激活并快速增殖,引起IL-6、IL-1、IL-12、TNF-α、IFN-α、GM-CSF等细胞因子的过度级联释放,最终形成细胞因子风暴。这些细胞因子介导的过度免疫反应会引起患者发热、肌痛、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官功能障碍等临床表现。

为了设计更加安全的CAR-T细胞疗法,目前研究人员常用的策略之一是给CAR-T装上“安全开关”,在不良反应发生前及时按下安全开关,避免副作用的出现。一种目前比较常用的方法是使用“自杀开关”,在特定条件下引导CAR-T细胞程序性凋亡,但是这种方法在降低副作用的同时,也提前终止了抗肿瘤疗效。另一种目前比较常用的方法是设计具有二次失活模块的CAR-T细胞,其在特定外界刺激下可被激活,同时不存在永久性缩减治疗效果的风险。但是这些模块载荷较大,依靠逆转录病毒和慢病毒难以实现载荷的递送。

来自辉瑞(Pfizer)的研究团队设计了一种可在特定条件下激活、单模块的CAR,其肿瘤抗原识别由FDA批准的小分子药物直接调节,最终调节CAR-T细胞活性。采用这种CAR结构的CAR-T细胞表现出与传统CAR-T疗法相当的肿瘤细胞特异性细胞毒性,但在加入小分子药物后细胞毒性可逆性减弱。这使得在治疗过程中,可以根据适应症的特征,有望对CAR-T细胞活性进行持续性的调控。相关结果近日发表在科学期刊Nature Communications上。

实验中,研究人员使用具有独特特性的骆驼抗体VHH作为支架,设计了在特定条件下激活、单模块的CAR。CAR 的基本结构包括一个肿瘤相关抗原(TAA)结合区(通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的 scFV 段)、一个胞外铰链区(Hinge area)、一个跨膜区(Transmembrane region)和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)。经过不断的技术迭代,CARs 至今已经发展到了第四代,但是胞外的TAA部分并没有发生太多改变。不同 TAA 可以作为 CAR-T 细胞的靶抗原,对 CAR-T 起定向作用,对于 CAR 的特异性、有效性以及后续的安全性起着关键作用。本研究中TAA识别由FDA批准的小分子药物甲氨蝶呤(MTX)直接调节。

研究人员还在体外实验中测试了新型 CAR-T细胞的抗原特异性细胞毒性、IL-2和IFN-γ等细胞因子的分泌情况、细胞增殖等指标,和传统的CAR-T细胞并没有显着的不同,但新型CAR-T细胞的活性可通过MTX调节来实现。

在小鼠实验中,新型 CAR-T细胞表现出和传统CAR-T细胞相同的肿瘤抑制作用,而且其肿瘤抑制作用也可通过MTX来调节。

目前,多家新锐公司专注于不同CAR-T开关的开发设计和相关创新疗法的开发,包括Bellicum Pharmaceuticals、Precigen和BioAtla等公司。我们也期待,最终能有新型CAR-T疗法脱颖而出,造福广大患者。(生物谷Bioon.com)

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