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Cell Stem Cell:干细胞疗法揭示心脏紊乱机制

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来源:本站原创 2021-02-02 20:58

在最近一项研究中,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的科学家发现了先天性扩张型心肌病(DCM)的分子机制。
2021年1月22日讯/生物谷BIOON/---在最近一项研究中,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的科学家发现了先天性扩张型心肌病(DCM)的分子机制。

DCM是已知由称为LMNA的基因的遗传突变引起的多种先天性疾病之一。 LMNA基因在大多数细胞类型中都具有活性,研究人员还不了解为什么LMNA突变会影响诸如心脏等特定器官,同时又不影响其他大多数器官和组织。

(图片来源:Www.pixabay.com)

在本周发表在《Cell Stem Cell》上的这项研究中,宾夕法尼亚大学的科学家们使用干细胞技术来培养人心肌细胞,该细胞中含有导致LMNA突变的DCM。他们发现,这些突变严重破坏了心肌细胞核中DNA的结构组织,但没有破坏其他两种研究的细胞类型,从而导致非心肌基因的异常激活。

研究共同资深作者,心血管医学助理教授Rajan Jain博士说:“我们现在开始理解为什么LMNA突变的患者为何具有组织受限疾病,例如DCM,即使该基因在大多数细胞类型中都有表达。”

研究共同资深作者Kiran Musunuru表示:“按照这些思路开展的进一步工作应使我们能够预测LMNA突变在个别患者中的表现方式,最终我们也许可以干预药物以纠正这些突变导致的基因组混乱。

遗传的LMNA突变长期困扰着研究人员。 LMNA基因编码在细胞核内壁上形成花边结构的蛋白质,在该细胞壁上装有充满螺旋状DNA的染色体。这种称为核层的花边结构触及基因组的某些部分,这些层与基因组的相互作用有助于调节基因活性,例如在细胞分裂过程中。令人困惑的是,在大多数细胞类型中都发现了核层板,但是LMNA突变破坏了这一重要且几乎无处不在的细胞成分仅会导致少数相对特异性的临床疾病。

为了更好地了解LMNA突变如何引起DCM,Jain,Musunuru和他们的同事从一个健康的人类供体中获取了细胞,并使用CRISPR基因编辑技术在每个细胞中创建了已知的导致DCM的LMNA突变。然后,他们使用干细胞方法将这些细胞转变为心肌细胞,肝细胞和脂肪细胞。他们的目标是发现含突变的心肌细胞中发生的其他细胞类型中未发生的事情。

研究人员发现,在LMNA突变型心肌细胞中,核纤层的外观发生了变化,并且没有以通常的方式与基因组连接,但在其他两种细胞类型中几乎没有上述现象。基因组相互作用的破坏导致正常基因调控的失调:许多应在心肌细胞中关闭的基因是活跃的。研究人员检查了具有LMNA突变的DCM患者的细胞,并发现了类似的基因活性异常。

基因活性的独特模式本质上定义了生物学家所谓的细胞“身份”。因此,引起DCM的LMNA突变已开始改变心肌细胞的身份,使其具有其他细胞类型的特征。(生物谷 Bioon.com)

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