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Immunity解读!黏膜相关恒定T细胞的发育和功能,及其与微生物的关联!

来源:本站原创 2020-11-22 21:12

2020年11月23日 讯 /生物谷BIOON/ --黏膜相关恒定T细胞(mucosal-associated invariant T cell, MAIT细胞)是一组在进化上保守的T细胞亚群,其能通过T细胞受体(TCR)介导的对维生素B2生物合成途径衍生的代谢产物的识别来对大多数细菌产生反应;微生物群落衍生的信号会影响MAIT细胞生物学的所有阶段,包括特定器官的胸膜内发育、外周扩张和功能发挥等,在组织中,MAIT细胞能够整合多种信号并展示出多种效应功能来参与抵御感染性病原体的防御过程中去;除了拥有抗菌活性外,MAIT细胞还能够改善皮肤组织的愈合,这或许就揭示了其会通过与局部微生物群落的双向相互作用在上皮细胞的稳态中发挥着关键角色;在人类机体中,血液中MAIT细胞的频率会在多种自身免疫性疾病(通常与微生物群落的稳态有关)中被修饰,这就进一步强调了MAIT细胞与微生物群落之间的相互作用。

日前,一篇发表在国际杂志Immunity上题为“MAIT Cell Development and Functions: the Microbial Connection”的综述文章中,来自巴黎文理研究大学等机构的科学家们论述了从胸膜内发育到组织定植及功能发挥等诸多过程中MAIT细胞与微生物群落之间发生相互作用的分子机制。MAIT细胞在人类的血液(占T细胞的1%-10%)、肺脏(20%-40%)和肠道固有层中的频率较高,而在小鼠机体中其含量要少得多。30年前研究人员在人类血液中的CD4-CD8-T细胞中识别出了不变的细胞受体α(TCR-α)链(Vα7.2-Jα33),自那时以后科学家们就发现了MAIT细胞,随后研究人员在小鼠和牛身上发现了表达同源性TCR-α链的T细胞亚群,并揭示了其在进化上的保护特性。同时研究者还在早期证实了一种非多态性的MHC群1b分子选择性的存在,该分子如今已经被确定为在进化上保守的MHC 1类相关分子(MR1分子),其能在造血细胞上进行表达,而这也是MAIT细胞发育所需要的。

图片来源:François Legoux,et al. Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.09.009

MAIT细胞会被描述为能展示与主要转录因子早幼粒细胞白血病锌指蛋白(PLZF)表达相关的直接效应器活性的T细胞,同时其还由不变的自然杀伤性T细胞(iNKT)所表达。MAIT研究人员对无菌小鼠外周MAIT细胞的缺失进行研究揭示了MAIT细胞对共生微生物的依赖性,这就提示了MAIT细胞与细菌之间的亲密关联;早在2010年初,研究者就识别出了能激活MAIT细胞的配体,首先其是一种可溶性的微生物化合物,其次是不稳定维生素B2(核黄素)的前体衍生物。这些分子仅在合成核黄素的细菌酵母中存在,其能够赋予MAIT细胞广泛的抗微生物反应性,这种精确的微生物特性与人类感染时MAIT细胞血液的数量减少有关,MAIT细胞在多种微生物感染实验模型中的保护性效应支持了MAIT细胞的抗微生物功能。

微生物群所产生的维生素B2代谢产物能在体内循环并控制MAIT细胞在胸腺中的发育,微生物配体或许还参与到了上皮内稳态过程中,MAIT细胞或能促进组织修复应对TCR的诱发反应,因此,MAIT细胞或许就能为哺乳动物机体的免疫系统提供一种直接的方法来感知微生物并提供粘膜屏障保护效应;这项研究中,研究人员首先回顾了MR1和MR1配体的独特功能,随后他们概述了细菌代谢产物在MAIT细胞个体发生和抗微生物功能中所扮演的关键角色,最后研究人员讨论了组织损伤后MAIT细胞对组织重塑的贡献,并阐明了MAIT细胞配体与其它微生物信号是如何参与其中的。

除了感染性疾病外,在多种自身免疫性疾病发生期间,血液中的MAIT细胞的频率就会发生变化,比如糖尿病、多发性硬化症、炎性肠病和肥胖等;所有这些疾病都与机体生态失调有关,有趣的是,减肥手术还会导致MAIT细胞血液数量的快速恢复(3个月),减肥手术后研究者所观察到的第一个变化就是患者机体微生物群的改变,尽管这一观点目前在科学界还存在一定的争议,因此,MAIT细胞就能够感知微生物生态的变化以及反映机体失调的血液频率的修饰(在上述疾病中最为常见)。

MAIT细胞在组织中的未知、抗原特异性和相关的效应功能或能帮助解释其在多种条件下的特性以及参与机会中,比如在抗菌防御过程中、组织修复过程以及上皮细胞稳态维持过程中等;细菌感染会对宿主机体产生相当大的损伤,因为免疫细胞清除病原体时会释放介质,其与细胞死亡和组织完整性的丧失有关,当病原体被清除后,组织修复过程就会使得血管、胞外基质、上皮和基质细胞网络得到重建,通过表达抗菌和伤口愈合效应分子,MAIT细胞就能够根据淋巴因子的环境和配体的可用性,来促进应对机体感染的免疫反应发生重叠。未来研究中,研究人员还将继续深入研究在体内、稳定状态下以及在感染和伤口愈合过程中阐明维生素B2衍生的代谢产物的动态变化,深入理解MAIT细胞诱发的因素以及稳定激动剂的开发过程或许也能帮助科学家们在临床中更好利用MAIT细胞的潜力。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

François Legoux,Marion Salou,Olivier Lantz. MAIT Cell Development and Functions: the Microbial Connection, Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.09.009

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