The Lancet：新发现！382个核苷酸的缺失或会让SARS-CoV-2的感染变得更加温和！

2020年9月22日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志The Lancet上题为“Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response： an observational cohort study”的研究报告中，来自新加坡科技研究局（A*STAR）等机构的科学家们通过研究发现了让SARS-CoV-2病毒变得温和的基因突变。

与地球上其它任何生物一样，SARS-CoV-2易于趋向于自然遗传多样性，而这是因为突变所引起的，自SARS-CoV-2引发的COVID-19疫情席卷全球以来，人们一直担心突变是否会使得该病毒变得而更具传染性和致死性，然而本文研究中，研究人员却发现了相反的结果；这项研究中，研究人员分析了一种让SARS-CoV-2变得致病性较轻的一种特殊突变，其所引发宿主机体的免疫反应较低、感染程度较轻也感染者的临床治疗效果较好。

此前研究人员在SARS-CoV-2基因组中发现了多种突变，因为诸如此类遗传突变会转化为不同的特征，而这些特征会以不同的方式来影响病毒，因此研究人员非常感兴趣研究这些突变及其所产生的效应；比如，免疫靶点或能被诊断测试所针对的病毒区域的突变或许会对人类宿主对抗病毒产生一些严重影响，而且基因突变还会病毒的传播性和毒力，从而引发人们对更加危险菌株的担忧。这项研究中，研究人员重点对一种特殊的基因突变进行研究，该突变是研究者通过对今年1月和2月之间在对新加坡病例中分离出的SARS-CoV-2的基因组进行常规测序时所发现的。

图片来源：National Institute of Allergy and Infectious Diseases, US National Institutes of Health

该突变是382个核苷酸的缺失，因此研究者将其称之为？382突变体，该缺失位于基因组中名为开放阅读框8的区域（ORF8），此区域是冠状病毒突变和遗传变异的一个热点区域，在这种情况下，核苷酸的缺失会导致ORF8的转录调节序列被移除，也就意味着ORF8蛋白并不会产生。早在2003-2005年SARS流行期间，ORF8中29个核苷酸的缺失就导致了病毒的变异，而其无法像野生型病毒那样进行高效复制，这一研究结果就引发了科学家们的一些猜测，即认为这种突变会导致SARS感染者出现较轻的病情，不过当时科学家们并未进行深入研究。

于是研究者决定深入研究？382突变体，他们首先对在新加坡7家医院通过PCR确诊的131名感染者进行筛查，结果发现了30%的患者携带有这种突变，在和131名患者中，29人（22%）仅携带了？382突变体病毒，10人（8%）同时携带了野生型和？382突变体病毒；此外研究人员还在诸如孟加拉国等国家中也发现了ORF8中缺失不同长度的类似变异。基于研究人员对ORF8区域和SARS-CoV中类似缺失的了解，于是他们就想进一步确定？382的突变是否会影响随后SARS-CoV-2感染的严重程度，于是研究人员从患者的临床特征触发，以患者对补充氧气的需求作为衡量感染严重程度的标准，将感染该病毒突变的患者与感染野生型病毒的患者进行比较。

有趣的是，携带？382突变的患者不太需要额外补充氧气，尽管所有患者组都会以相同的比率发生肺炎，但仅携带？382病毒突变体的患者并不需要额外补充氧气，其出现缺氧的可能性也较小，而缺氧是重症COVID-19病例出现的危险状态。不仅如此，感染？382病毒突变体的患者机体中的促炎性细胞因子和趋化因子的水平较低，这些因子与重症COVID-19有关，值得注意的是，其还表现出了与肺部损伤和再生相关的生长因子浓度较低的情况，这就表明，感染的严重程度或许并不足以损伤肺部组织。

此外，感染？382病毒突变体的患者还拥有更好的机体免疫反应，进一步的免疫分析结果显示，其在感染早期阶段具有更加有效的血小板调节和T细胞反应，而这些功能在SARS-CoV-2感染者中通常是受损严重的，相反，？382突变体患者却能够产生大量的细胞因子IFN-γ，其能帮助机体产生快速且有效的免疫反应。即使研究人员对患者组的年龄和是否存在合并症进行重新分类后，这些研究结果依然如此，正因为这样，研究者推测，这种变异会以某种方式导致机体促炎性反应降低，以及产生较低且破坏性较小的细胞因子风暴，即诱发了较为温和的COVID-19感染。

本文研究结果表明，SARS-CoV-2 ？382突变体或与较温和的病毒感染和更好的临床预后直接相关，然而研究者并不知道背后的原因或分子机制，与SARS-CoV病毒中29个核苷酸缺失不同的是，？382突变并不会影响病毒的复制结局，这在携带或不携带？382突变体的患者中观察到的类似的病毒载量似乎就证明了这一点。尽管ORF8在SARS-CoV-2中的确切作用并不清楚，但研究者认为其仍然发挥着非常关键的作用，有研究表明，其或能帮助病毒躲避宿主的免疫检测，而另一项研究则指出，在SARS-CoV-2感染过程中，ORF8是人类抗体早期的租用目标，基于此，研究者推测，由于缺失了ORF8所赋予的免疫逃避功能，？382突变体在新宿主中所建立的感染的效果会更差，因此后期研究者所开发的新型策略或许应该考虑抑制ORF8的功能。

那么这意味着什么呢？推测这些遗传突变的功能和角色或能帮助研究人员开发新型靶向性疗法或疫苗，如果ORF8中的缺失真的能够转化成为病毒较为温和的感染，就好像我们观察到的？382突变体一样，这对于后期疫苗的开发具有非常重要的意义；后期研究人员还将继续深入研究解析驱动不同免疫反应的突变体所扮演的角色。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Barnaby E Young et al. Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response： an observational cohort study， The Lancet (2020). DOI：10.1016/S0140-6736(20)31757-8

【2】The mutation making SARS-CoV-2 milder

by Agency for Science，Technology and Research (A*STAR)，Singapore