Sci Adv：新型基因疗法有望治疗遗传性失明患者

2020年9月10日 讯 /生物谷BIOON/ --色素性视网膜炎是一种最常见的先天性失明症，近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自德国慕尼黑大学等机构的科学家们通过对色素性视网膜炎小鼠模型进行研究发现，靶向激活具有相似功能的基因或能弥补主要的缺陷。

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目前德国有4万多名患者遭受色素性视网膜炎的折磨，这种遗传性疾病的主要特点为患者视网膜上的光感受器的缺失，其可以由多种不同基因的突变所引起，而根据潜在的遗传缺陷的性质，这种疾病的严重程度往往在夜盲症和渐进性视野丧失之间会有所不同，而后者最终会导致患者完全失明；近日首个用于治疗该疾病的基因疗法获批，然而，这些方法往往存在一定的不足，这就限制了其应用范围。这项研究中，研究人员通过联合研究就开发出了一种新型策略，其能通过激活正常情况下在受影响组织中被抑制的具有相似功能的基因的表达来弥补遗传缺陷，研究人员于2015年首次描述他们如何利用CRISPR/Cas9技术来进行研究。本文中，研究者描述了这种方法在基因疗法研究领域的首次成功应用。

研究者Becirovic表示，目前有两种策略用于基因疗法的开发，在基因补充的背景下，研究者会试图利用完整的基因版本来替代缺陷的基因，然而这种策略仅适用于相对较少的基因；而第二种策略的目标就是纠正诱发疾病的突变，但这通常需要针对每个单独的突变量身定做，为了克服这些困难，研究人员通过研究开发出了一种新型策略；人类基因组中的许多基因都属于某些家族，其家族成员在不同类型的细胞中发挥着相类似的功能，或者在特定细胞类型分化的过程中的不同阶段会被激活，研究人员的想法就是通过特异性地激活具有相似功能但在视网膜细胞中并不表达的基因来弥补突变基因缺失的功能，为了做到这一点，研究人员将名为Cas9-VPR的系统运输到了受影响的视网膜细胞中开始进行研究。

Cas9-VPR系统是CRISPR/Cas9技术的衍生技术，与经典的CRISPR/Cas9技术相似的是，Cas9-VPR能利用相同的靶向原则来引导激活的蛋白质进入感兴趣的特定基因位点发挥作用；随后研究者利用色素性视网膜炎小鼠模型来检测这种技术，这些小鼠模型缺乏在正常情况下能在视网膜视杆细胞中进行表达的光敏视紫红蛋白，在一种无害病毒的帮助下，研究人员将Cas9-VPR系统成功导入到了视杆细胞中，当将Cas9-VPR系统引入到小鼠的视杆细胞后，研究人员就能够开启与视紫红质基因密切相关的基因的表达，视紫质基因在负责颜色和白天视觉的视锥细胞中通常情况下处于激活状态；以这种方式，研究人员就能弥补视杆细胞中视紫红质功能的缺失，从而就能降低视网膜退行性病变的速度，并能改善视网膜的功能，从而还不对患者机体产生明显的副作用。

最后研究者表示，类似的策略或许还能用于治疗一系列基因缺失和遗传性疾病，同时相比现有的策略而言，这种新技术还存在着许多显著性的优势，考虑到基因疗法的重要性及其对患者的潜在效益，研究人员相信他们所开发的方法很快就会进行临床试验来评估其可行性和对患者的治疗效益。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sybille Böhm, Victoria Splith,Lisa Maria Riedmayr, et al. A gene therapy for inherited blindness using dCas9-VPR–mediated transcriptional activation, Science Advances (2020). doi：10.1126/sciadv.aba5614