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2020年8月14日Science期刊精华

来源:本站原创 2020-08-25 20:22

2020年8月25日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2020年8月14日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:揭示治疗性抗体结合人体CD20机制
doi:10.1126/science.abb8008


自20世纪90年代末以来,免疫疗法一直是抗击淋巴瘤的一线治疗方法,即利用合成抗体阻止癌变白细胞增殖。然而,在这种疗法开始使用的20多年里,人们对它的分子机制仍知之甚少。在一项新的研究中,来自法国国家科学研究中心、巴斯德研究所和波尔多大学的研究人员首次观察到治疗性抗体与其靶蛋白之间的相互作用。他们描述了这些分子机制,从而为开发新的治疗方法开辟了道路。相关研究结果发表在2020年8月14日的Science期刊上,论文标题为“Binding mechanisms of therapeutic antibodies to human CD20”。

目前,根据治疗性抗体与CD20分子结合的数量以及它们引发的免疫反应,它们可分为两类。第一类治疗性抗体(1型治疗性抗体)与CD20分子的相互作用能力是第二类治疗性抗体(2型治疗性抗体)的两倍,可以引发一种称为“补体途径”的级联免疫反应。在此之前,这两类治疗性抗体之间存在差异的分子机制还不清楚。

通过使用低温电镜技术,这些研究人员首次能够在原子水平上观察到这两类治疗性抗体与其靶分子之间的相互作用。他们发现,由于空间的可用性,CD20蛋白可以与两个1型治疗性抗体结合,但只能与一个2型治疗性抗体结合。由于1型治疗性抗体在B淋巴细胞表面上的数量较大,它们可以形成簇。他们证实这些簇会触发补体途径,从而导致靶B淋巴细胞受到破坏。另一方面,2型治疗性抗体稀疏地分散在B淋巴细胞表面上,因此不会引发这种级联免疫反应。其他独立的免疫反应仍能破坏这些细胞。

2.Science:揭示蛋白BAF阻止细胞攻击自身DNA机制
doi:10.1126/science.aaw6421


病毒通过将其DNA注入宿主细胞进行增殖。一旦它进入细胞内液体,这种外来物质就会触发一种称为cGAS-STING途径的防御机制。一种称为环GMP-AMP合酶(cGAS)的蛋白也存在于液体内,它与入侵的DNA结合,产生一种新分子。这接着又与另一种叫做STING的蛋白结合,从而诱发炎症免疫反应。有时,液体内所含的物质--以及与cGAS蛋白接触的物质--不是来自病毒,而是来自细胞本身,比如细胞核意外破裂后。当这种情况发生时,cGAS-STING途径并没有被激活。

如今,在一项新的研究中,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究人员证实了细胞如何对自己的DNA和来自病原体的遗传物质作出不同的反应,从而避免攻击错误的靶标。他们的发现为人体炎症反应中发生的复杂过程提供了新的见解。相关研究结果发表在2020年8月14日的Science期刊上,论文标题为“BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation”。论文通讯作者为瑞士洛桑联邦理工学院的Andrea Ablasser教授。

Ablasser教授及其团队针对一种称为Barrier-to-Autointegration Factor(BAF)的小蛋白的关键作用提出了新的见解。他们发现,通过与无害的DNA结合,BAF阻止cGAS蛋白结合DNA,从而阻止cGAS-STING途径激活。

3.两篇Science论文指出在恒河猴中,DNA疫苗可预防SARS-CoV-2感染,而且之前的感染可预防再次感染
doi:10.1126/science.abc6284; doi:10.1126/science.abc4776


全球有近500万例确诊病例,有30多万人死于COVID-19,但对导致这种疾病的SARS-CoV-2病毒仍有许多未知数。两个关键问题是疫苗是否能够预防新型冠状病毒SARS-CoV-2感染,以及已经从COVID-19中恢复过来的人是否能够避免再次感染。由美国贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的研究人员领导的两项新的研究为解答这些问题提供了新的启示。相关研究结果于2020年5月20日在线发表在Science期刊上,论文标题分别为“DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques”和“SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques”。

在第一项研究中,这些研究人员证实六种候选DNA疫苗在恒河猴中诱导出中和抗体反应,并可预防它们感染SARS-CoV-2。Barouch及其同事们在1月中旬中国科学家发布病毒基因组时,就开始研制COVID-19疫苗,开发了一系列表达刺突蛋白变体的候选DNA疫苗,其中,刺突蛋白是新型冠状病毒SARS-CoV-2的关键抗体靶点。这些疫苗旨在训练人体的免疫系统在接触病毒后迅速识别它并作出反应。

为了评估这些疫苗的疗效,这些研究人员对25只成年恒河猴进行了研究性DNA疫苗免疫接种,另外10只恒河猴接受了模拟对照(sham control)接种。接种过疫苗的恒河猴产生了抗病毒的中和抗体。在加强疫苗接种三周后,所有35只恒河猴都暴露于病毒中。随访测试显示,与对照组相比,接种疫苗的恒河猴的病毒载量显著降低。在25只接种疫苗的恒河猴中,有8只恒河猴在暴露于病毒中后的任何一个时间点上都没有表现出可检测到的病毒,剩下的17只具有较低的病毒水平。此外,较高的抗体水平与较低的病毒载量有关,这表明中和抗体可能作为保护的一个相关因素,并可能被证明是临床测试SARS-CoV-2疫苗的一个基准。

在第二项研究中,这些研究人员证实,从COVID-19中恢复的恒河猴会产生天然的保护性免疫力,防止再次感染。Barouch说,“从许多病毒感染中恢复过来的个体通常会产生抗体,这些抗体可以防止再次感染,但并不是所有的病毒感染都会产生这种天然的保护性免疫力。”

这些研究人员将9只成年恒河猴暴露于SARS-CoV-2病毒中后,随着这些恒河猴的恢复,对它们的病毒水平进行了监测。这9只动物都恢复了,并产生了抗病毒的抗体。在初次感染后一个多月后,他们让这些恒河猴再次暴露在病毒中。在第二次暴露后,它们近乎完全预防这种病毒的再次感染。这些数据表明这种动物模型在初次感染后对COVID-19具有天然的保护性免疫力。

4.Science:重大进展!秦川课题组发现初次感染SARS-CoV-2的猴子对这种病毒产生短期的免疫力
doi:10.1126/science.abc5343


新型冠状病毒SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的研究中,来自中国医学科学院实验动物研究所、北京协和医学院比较医学中心和首都医科大学的研究人员报道感染了SARS-CoV-2的受试恒河猴在随后长 达28天的时间里都不会再被感染。相关研究结果于2020年7月2日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Primary exposure to SARS-CoV-2 protects against reinfection in rhesus macaques”。论文通讯作者为中国医学科学院实验动物研究所和北京协和医学院比较 医学中心的秦川(Chuan Qin)教授。

虽然这些恒河猴表现出了初始的免疫力,但目前还不清楚这种免疫力在人类身上会持续多久---这需要等待数月甚至数年的时间才能知道在这次大流行开始时感染的数百万人是否免受再次感染。

5.Science:亨廷顿舞蹈病改变人类神经发育
doi:10.1126/science.aax3338; doi:10.1126/science.abd6215


亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease, HD)是已被最广泛研究的四种主要神经退行性疾病之一。这种疾病是由亨廷顿蛋白(huntingtin, HTT)编码基因发生突变引起的。患有HD的人会经历沮丧、易怒以及其他神经系统和行为问题。他们也可能在处理信息和控制身体动作方面有困难。

虽然HD是一种晚期表现的神经退行性疾病,但小鼠研究和对症状前突变携带者的神经影像学研究都表明,这种疾病可能会影响神经发育。为了确定是否真的如此,在一项新的研究中,来自法国的研究人员研究了来自携带HD突变的人类胎儿(妊娠13周)的组织。相关研究结果于2020年7月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Huntington’s disease alters human neurodevelopment”。

这些组织在发育中的皮层内表现出明显的异常,包括突变的HTT蛋白和连接复合体(junctional complex)蛋白的错误定位,神经前体细胞(neuroprogenitor cell)极性和分化的缺陷,异常的纤毛发生,以及有丝分裂和细胞周期进程的变化。

6.Science:新研究指出针对新冠肺炎而言,实现群体免疫的门槛下降了
doi:10.1126/science.abc6810


根据一项新的研究,在比以前估计的感染人数更少的情况下,可以实现对COVID-19的群体免疫(herd immunity)。

在这项新的研究中,来自英国诺丁汉大学和瑞典斯德哥尔摩大学的研究人员设计了一种简单的模型,将人分为反映年龄和社会活动水平的群体。当年龄和社会活动的差异被纳入这种模型时,群体免疫水平从60%降低到43%。43%这个数字应该被解释为一个例子,而不是一个确切的数值,甚至是最好的估计。相关研究结果于2020年6月23日在线发表在Science期刊上,论文标题为“A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2”。

这项研究采用一种新的数学方法来估计人群对诸如当前的COVID-19大流行之类的传染病的群体免疫水平。群体免疫水平的定义是,当所有预防措施(如社会隔离)被取消后,为了使得疾病传播下降和停止,必须产生免疫力的人口比例。就COVID-19而言,人们经常说这一数字约为60%,这一数字是根据为防止大规模疫情爆发而必须接种疫苗(在流行病发生前)的那部分人口得出的。

论文共同作者、诺丁汉大学的Frank Ball教授解释道,“通过采用这种新的数学方法来估计实现群体免疫的人群比例,我们发现这有可能被降低到43%,而且这种降低主要是由于活动水平而不是年龄结构引起的。因此,社会活跃度越高的个体比社会活跃度较低的个体更容易被感染,而且如果他们被感染,他们也更容易感染人。结果就是,相比于通过接种疫苗获得的免疫水平,当免疫力由疾病传播引起时,群体免疫水平要低一些。我们的研究结果对当前COVID-19大流行和解除封锁有潜在的影响,并表明个体差异(如活动水平)是指导政策的模型中应包含的重要特征。”

7.Science:线粒体或能促进大脑发育期间神经干细胞向神经元细胞的转变
doi:10.1126/science.aba9760


线粒体是能为机体每个细胞提供能量非常重要的小型细胞器,尤其是对于需要能量维持正常功能的大脑,近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自Flanders生物技术研究所等机构的科学家们通过研究发现,线粒体或能在大脑发育期间调节关键的事件,即如何调节神经干细胞转变为神经细胞;线粒体会在这一精确的时期影响细胞的命运开关,人类这一关键时期的长度是小鼠的两倍,相关研究结果强调了线粒体的重要功能,其或有望帮助研究人员解释人类为何会在进化过程中发育出更大尺寸的大脑,以及线粒体的缺陷如何会诱发神经发育疾病的发生。

这项研究中,研究人员分析了在神经发生过程中线粒体的重塑是否以及如何与神经元的命运偶联,线粒体是一种高度动态化的细胞器,其能发生融合和分裂,因此研究者就想知道这些动态变化是否与多种干细胞的命运改变有关。研究者指出,干细胞分裂后不久,子代细胞中的会进行自我更新的线粒体就会发生融合,同时转变为神经元的子代细胞就会发生高水平的分裂。增加线粒体的分裂实际上会促进神经元细胞命运的分化,同时有丝分裂后线粒体的融合还会重新引导子代细胞走向自我更新的阶段。

因此,线粒体的动态变化对于转变成为神经元细胞非常重要,研究者Pierre Casimir说道,线粒体动态变化对细胞命运选择的影响或许会受限于特定的时间窗口,有意思的是,人类机体中受限制的时间窗口的长度是小鼠的两倍。此前研究重点分析了神经干细胞分裂之前的命运决策,本文研究结果表明,细胞命运能在一段较长的时间范围内被影响,即使是在神经干细胞分类后亦是如此;这或许对于当前细胞重编程研究领域具有重要的应用意义,即科学家们会尝试将非神经元细胞直接转换为用作治疗目的的神经元细胞。

8.Science:当海洋食物网结构无法适应变化时,营养金字塔会发生重组
doi:10.1126/science.aax0621; doi:10.1126/science.abd5739


显然,人类活动正在对当前的生态系统产生负面影响。预测我们的活动将如何影响未来的系统更具挑战性,这是因为这涉及到对未知因素的估计。Nagelkerken等人通过构建海洋生态系统的小型版本,或称中生态系统(mesocosm),包括代表所有营养水平的物种,克服了这些未知因素。然后,他们将这些系统暴露在预测的未来二氧化碳和酸化水平下。这种营养结构对酸化有相对的抵抗力,但对变暖没有抵抗力。暖化的系统经历了营养结构的重组,而这种重组并没有被功能冗余或其他稳定的反应所拯救。这种不灵活可能是生态系统崩溃的前兆。

9.Science:积极恢复被砍伐森林的碳增益
doi:10.1126/science.aay4490


目前,人们对全球森林储存碳的能力非常感兴趣,这种能力有助于在未来几十年缓解气候变化。Philipson等人在一项关于东南亚热带森林的研究中表明,积极恢复被砍伐森林比自然再生林产生更高的碳积累率。为了估计恢复处理的经济可行性,他们模拟了抵消恢复成本所需的碳价格,发现需要近几年看到的最高碳价格才能接近可以抵消恢复成本所需的碳价格。这些结果对热带森林政策很重要,确立了恢复对热带森林碳恢复潜力的重要性。

10.Science:输入蛋白α3调节外周感觉神经元中的慢性疼痛通路
doi:10.1126/science.aaz5875; doi:10.1126/science.abd4196


慢性神经病理性疼痛使人衰弱,难以治疗。Marvaldi等人如今发现慢性疼痛是由外周感觉神经元中的一种特定的核输入因子(nuclear import factor)调节的。输入蛋白α3(importin α3)是感觉神经元中转录因子c-Fos的核输入所必需的,干扰这一通路可缓解小鼠持续的神经性疼痛。这些作者鉴定出模拟这一通路并缓解小鼠模型中神经病理性疼痛的候选药物。确定了一种调节疼痛机制的核输入因子,为未来的镇痛药开发提供了机会。

11.Science:在后ISIS时代的伊拉克,通过足球在基督徒和穆斯林之间建立社会凝聚力
doi:10.1126/science.abb3153; doi:10.1126/science.abb9990


有人认为,积极的群体间关系可以减少偏见,促进和平。然而,支持性的经验证据很薄弱,特别是在现实世界的冲突中。Mousa将伊拉克基督教难民随机分配到由所有基督教球员或基督教和穆斯林球员混合组成的足球队。与穆斯林球员在同一支球队中踢球对基督教球员在足球背景下对穆斯林的态度和行为有积极影响,但这些影响并没有推广到非足球背景下。这些研究结果对群体间的积极接触对实现群体间和平的潜在益处和局限性产生了影响。

12.Science:在南非发现最古老的人造草垫
doi:10.1126/science.abc7239


位于南非夸祖鲁-纳塔尔(KwaZulu-Natal)地区的边境洞穴(Border Cave)遗址因其保存完好的地层记录,一直是关于石器时代人类的丰富考古知识来源。Wadley等人现如今报告,在边境洞穴遗址发现了草垫(grass bedding),年代大约在20万年前。这些草垫是用一系列显微镜和光谱技术鉴定出的,与灰烬层混杂在一起。它们还包含了石器的碎片、烧焦的骨头和圆形的赭石颗粒,所有这些都是明显的人为来源。这些作者推测,这些灰烬可能是被刻意用于铺垫,以抑制蜱虫和其他节肢动物刺激物的移动。这些发现将人为造植物垫层的记录至少延长了10万年。(生物谷 Bioon.com)

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