Science：揭示富马酸盐阻断细胞焦亡机制
来源：本站原创 2020-08-24 07:19
2020年8月24日讯/生物谷BIOON/---2001年，Cookson等人首次使用pyroptosis来形容在巨噬细胞中发现的caspase-1依赖性细胞死亡方式。细胞焦亡（pyroptosis）经证实是一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同
2020年8月24日讯/生物谷BIOON/---2001年，Cookson等人首次使用pyroptosis来形容在巨噬细胞中发现的caspase-1依赖性细胞死亡方式。细胞焦亡（pyroptosis）经证实是一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。
迄今为止，已经证实弗氏志贺氏杆菌、沙门氏杆菌、李斯特杆菌、绿脓杆菌、弗朗西斯氏菌、嗜肺性军团杆菌以及叶尔森杆菌均可诱导巨噬细胞产生caspase-1依赖性的细胞死亡方式。现有研究发现，caspase-1依赖性的细胞死亡方式不仅存在于单核巨噬细胞，还存在于树突细胞等其他细胞中。诱导细胞产生caspase-1依赖性细胞死亡的刺激原也不仅局限于病原体，一些非生物性的刺激源，如损伤相关模式分子（danger/damage associated molecularpattern, DAMP）、缺血坏死的产物等也可诱导细胞caspase-1依赖性的细胞死亡。
此后，科学家们发现细胞焦亡本质上是由 GSDMD（gasdermin D）蛋白介导的细胞炎性坏死，与多种病理生理过程紧密相关。一旦发生细胞焦亡，GSDMD 蛋白的 N-端高聚化并与脂类分子结合，在细胞膜上形成孔洞，细胞逐渐膨胀至细胞破裂，最终大量细胞内含物如 IL-1β释放，引发强烈的炎症反应。
现有研究表明，细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的产生，并发挥重要作用。对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用,为临床防治提供新思路。
活化的巨噬细胞在代谢上会切换到有氧糖酵解，从而积累三羧酸循环（Krebs cycle）中间体，这些中间体改变免疫反应基因转录。
在一项新的研究中，来自美国马萨诸塞大学、中国南京医科大学和南京中医药大学等研究机构的研究人员发现富马酸盐（fumarate，又称延胡索酸盐）是细胞焦亡的抑制剂。相关研究结果于2020年8月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis”。
这些研究人员发现递送到细胞中的富马酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）或内源性富马酸盐在关键的半胱氨酸残基处与gasdermin D（GSDMD）反应，从而形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酰化（succination）阻止了它与caspase的相互作用，因而限制了它的加工、低聚化和诱导细胞死亡的能力。
在小鼠中，DMF给送通过靶向GSDMD，可保护它们免受脂多糖性休克（LPS shock），并减轻家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）和实验性自身免疫性脑炎（experimental autoimmune encephalitis, EAE）。
总的来说，这些发现将GSDMD确定为富马酸盐的作用靶标，并揭示了基于富马酸盐的治疗药物（包括用于治疗多发性硬化症的DMF）的作用机制。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Fiachra Humphries et al. Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb9818.
迄今为止，已经证实弗氏志贺氏杆菌、沙门氏杆菌、李斯特杆菌、绿脓杆菌、弗朗西斯氏菌、嗜肺性军团杆菌以及叶尔森杆菌均可诱导巨噬细胞产生caspase-1依赖性的细胞死亡方式。现有研究发现，caspase-1依赖性的细胞死亡方式不仅存在于单核巨噬细胞，还存在于树突细胞等其他细胞中。诱导细胞产生caspase-1依赖性细胞死亡的刺激原也不仅局限于病原体，一些非生物性的刺激源，如损伤相关模式分子（danger/damage associated molecularpattern, DAMP）、缺血坏死的产物等也可诱导细胞caspase-1依赖性的细胞死亡。
图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abb9818。
此后，科学家们发现细胞焦亡本质上是由 GSDMD（gasdermin D）蛋白介导的细胞炎性坏死，与多种病理生理过程紧密相关。一旦发生细胞焦亡，GSDMD 蛋白的 N-端高聚化并与脂类分子结合，在细胞膜上形成孔洞，细胞逐渐膨胀至细胞破裂，最终大量细胞内含物如 IL-1β释放，引发强烈的炎症反应。
现有研究表明，细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的产生，并发挥重要作用。对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用,为临床防治提供新思路。
活化的巨噬细胞在代谢上会切换到有氧糖酵解，从而积累三羧酸循环（Krebs cycle）中间体，这些中间体改变免疫反应基因转录。
在一项新的研究中，来自美国马萨诸塞大学、中国南京医科大学和南京中医药大学等研究机构的研究人员发现富马酸盐（fumarate，又称延胡索酸盐）是细胞焦亡的抑制剂。相关研究结果于2020年8月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis”。
这些研究人员发现递送到细胞中的富马酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）或内源性富马酸盐在关键的半胱氨酸残基处与gasdermin D（GSDMD）反应，从而形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酰化（succination）阻止了它与caspase的相互作用，因而限制了它的加工、低聚化和诱导细胞死亡的能力。
在小鼠中，DMF给送通过靶向GSDMD，可保护它们免受脂多糖性休克（LPS shock），并减轻家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）和实验性自身免疫性脑炎（experimental autoimmune encephalitis, EAE）。
总的来说，这些发现将GSDMD确定为富马酸盐的作用靶标，并揭示了基于富马酸盐的治疗药物（包括用于治疗多发性硬化症的DMF）的作用机制。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Fiachra Humphries et al. Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb9818.
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