国际gnomAD联盟发表4篇Nature论文和3篇Nature子刊论文，从多个角度探究人类遗传变异
来源：本站原创 2020-06-07 09:40
2020年6月7日讯/生物谷BIOON/---在过去的8年里，基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database, 简称gnomAD）联盟及其前身外显子组聚合联盟（Exome Aggregation Consortium, 简称ExAC）一直与世界各地的遗传学家合作，编篡和研究来自世界各地人群的12.5万多个外显子组和1.5万个全基因组
2020年6月7日讯/生物谷BIOON/---在过去的8年里，基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database, 简称gnomAD）联盟及其前身外显子组聚合联盟（Exome Aggregation Consortium, 简称ExAC）一直与世界各地的遗传学家合作，编篡和研究来自世界各地人群的12.5万多个外显子组和1.5万个全基因组。
如今，在发表Nature、Nature Communications和Nature Medicine期刊上的7篇论文中，gnomAD联盟的科学家们描述了他们从这一数据库中获得的第一组发现，显示了这一庞大数据集合的力量。
这些论文一起（1）提供了一类称为功能丧失（LoF）变异的罕见遗传变异的更完整的目录和理解，这些变异被认为会破坏基因编码的蛋白；（2）介绍了一类未被研究但重要的称为结构变异（structural variant）的遗传变异的最大综合参考图；（3）展示解释独特形式的变异和变异的生物学背景的工具如何帮助临床遗传学家诊断患有罕见遗传疾病的患者；（4）说明了像gnomAD这样的人口规模数据集如何帮助评估已提出的药物靶标。
来自美国布罗德研究所和麻省总医院的研究人员担任这7篇论文的共同第一作者或共同通讯作者，来自英国帝国理工学院、直接面向消费者的遗传学公司23andMe和其他研究机构的科学家为个别论文做出了贡献。国际上有100多名科学家和团体为gnomAD联盟提供了数据和/或分析工作。
gnomAD项目科学领导者Daniel MacArthur说，“这些研究代表了gnomAD联盟的第一波重大发现。这个数据库的力量来自于其庞大的规模和人群的多样性，我们能够达到这样的效果，要感谢那些为它提供数据的研究者以及这些研究的参与者的慷慨解囊。”
布罗德研究所计算生物学家Konrad Karczewski说，“从某种意义上说，gnomAD是一个联盟的产物，这是因为它的基础数据代表了许多一直在收集外显子组和基因组序列作为一种理解人类生物学方式的研究团队的研究工作和贡献。这些论文中的每一篇都代表着有人为这个数据集带来了一个新的角度，说，‘我有个主意，我们可以把这一切付诸实践’，并为遗传学界创造了一种新的资源。观察到它的展开真是太神奇了。”
gnomAD回顾
MacArthur和他在布罗德研究所和麻省总医院的同事们建立了ExAC，然后建立了gnomAD。
MacArthur回忆道，“2012年，我的实验室正在对罕见病患者的基因组进行测序，发现现有的正常变异目录不够大，也不够多样化，无法帮助我们解释我们所观察到的遗传变化。与此同时，我们在世界各地的同事已经对数以万计的人进行了测序，用于研究常见的复杂疾病。因此，我们着手将这些数据集整合在一起，为罕见病研究构建一个参考数据集。”
ExAC联盟于2014年10月发布了第一个全外显子组数据集。随后，它开始收集全基因组数据，因而演变为gnomAD联盟，并在2017年2月发布了gnomAD v1.0。
随后发布的gnomAD侧重于增加外显子组和基因组的数量、数据中突出显示的变异体数量以及数据集的多样性。
这7篇新的论文基于gnomAD v2.1.1数据集，包括超过25000名东亚和南亚后裔的基因组和外显子组，近18000名拉丁裔的基因组和外显子组，以及12000名非洲人或非裔美国人的基因组和外显子组。
综合目录
这七篇论文中的两篇显示了大型基因组数据集如何帮助人们更多地了解罕见或未充分研究的遗传变异类型。
由Karczewski和MacArthur领导并发表在Nature期刊上的1篇论文描述了gnomAD并绘制了功能丧失（LoF）变异---被认为会完全破坏蛋白编码基因功能的遗传变化---图谱。这些作者在gnomAD数据集中发现了超过44.3万个LoF变异，大大超过了之前绘制的所有目录。通过将每个基因中这些罕见变异的数量与一种关于人类基因组突变率的新模型的预测进行比较，他们还能够根据所有蛋白编码基因对破坏性突变（disruptive mutation）---基因当被遗传变化破坏时引起重大疾病的可能性---的容忍度对它们进行分类。
Karczewski解释说，“gnomAD目录为我们提供了迄今为止最好的观察基因对变异的敏感图谱，并提供了支持常见病和罕见病基因发现的资源。”
当Karczewski和MacArthur的研究集中在较小的变异（点突变、小的插入或缺失等）上时，研究生Ryan Collins、布罗德研究所研究员Harrison Brand、布罗德研究所成员Michael Talkowski及其同事们则使用gnomAD来探索结构变异。这类基因组变异包括重复、缺失、倒位以及其他涉及较大DNA片段（一般长度大于50～100个碱基）的变化。他们的研究也发表在Nature期刊上，介绍了gnomAD-SV，这是一个在包含在近15000个gnomAD基因组中发现的43.3万多个结构变异的目录。gnomAD-SV中的变异代表了大部分已知的主要结构变异类型，一起构成了迄今为止最大的结构变异图谱。
Talkowski说，“在全基因组数据中鉴定出结构变异特别充满挑战，而且以前没有以这种规模进行调查。但是，它们比任何其他形式的变异改变了基因组中的更多碱基，并且是人类进化和疾病的驱动因素。”
他们的调查得出了几项令人惊讶的发现。比如，这些作者发现，平均单个基因组中至少有25%的罕见LoF变异实际上是结构性变异，而且许多人携带了应该是有害的结构变化，但没有预期的表型或临床结果。
他们还注意到，许多基因对重复和缺失同样敏感；也就是说，从进化的角度来看，获得基因的一个或多个拷贝和失去一个拷贝一样是不可取的。
Talkowski说，“通过在gnomAD中构建这个目录，我们学到了很多东西，然而，对于基因组结构对生物学和疾病的影响，我们显然只了解了皮毛。”
更好的诊断工具
在7篇论文中，有三篇揭示了gnomAD关于不同类型遗传变异和变异产生的细胞环境的深度目录如何帮助临床遗传学家更准确地确定一个特定的变异对患者是保护性的、中性的还是有害的。
在发表在Nature期刊上的一篇论文中，MacArthur、之前为布罗德研究所/麻省总医院研究生如今任职于Maze Therapeutics公司的Beryl Cummings及其同事们发现，基于组织的特定基因片段表达方式的差异可以改变这些片段内变异对生物学和疾病风险的下游影响。该团队将gnomAD和基因型组织表达（Genotype Tissue Expression, GTEx）项目的数据结合起来，开发出一种利用这些差异来评估变异的临床意义的方法。
在发表Nature Communications期刊上的一项研究中，MacArthur、研究生Qingbo Wang及其合作者调查了多核苷酸变异（multinucleotide variant）---由两个或更多附近的碱基对变化组成的变异，这些变异是一起遗传的。这样的变异会产生复杂的影响，这项研究代表了第一次尝试系统性地对这些变异进行编篡，研究它们在整个基因组中的分布，并预测它们对基因结构和功能的影响。
在发表Nature Communications期刊上的另一项研究中，MacArthur、伦敦帝国理工学院的Nicola Whiffin和James Ware及其同事们探讨了基因的5'非翻译区产生的DNA变异的影响，这些变异刚好位于细胞的转录机器开始读取基因的蛋白代码的前面。这些区域的变异可以欺骗细胞在错误的地方开始读取基因，但之前并没有很好的记录。
布罗德研究所临床研究测序平台医学主任Heidi Rehm说，“临床实验室每天都在使用gnomAD。这些研究中的方法已在帮助我们更好地解释患者的基因检测结果。”
指导药物研发
剩余的两项gnomAD研究描述了多样化、人群规模的遗传数据如何帮助科学家们评估和挑选最佳的药物靶点。 2018年，布罗德研究所研究员家Eric Minikel在他的研究博客上思考了是否可以利用自然发生的预测的LoF变异的基因来评估用药物靶向这些基因的安全性。他写道，如果一个自然失活的基因似乎没有有害的影响，也许可以用药物安全地抑制这个基因。这篇博文成为了一篇发表在Nature期刊上的论文的基础。在这篇论文中，Minikel, MacArthur及其同事们应用gnomAD数据集来研究这个问题。他们提出了将针对LoF变异的见解纳入药物开发过程的方法。
利用布罗德研究所的专业知识，迈克尔福克斯基金会（Michael J. Fox Foundation）发起了与Whiffin、MacArthur、布罗德研究所博士后研究员Irina Armean、23andMe公司的Aaron Kleinman和Paul Cannon等人之间的合作，利用gnomAD、英国生物样本库（UK Biobank）和23andMe公司编篡的LoF变异，研究降低基因LRRK2表达的潜在安全风险，其中这个基因与帕金森病风险相关。在发表在Nature Medicine期刊上的一项研究中，他们利用这些数据预测，降低LRRK2蛋白水平或部分阻断这个基因活性的药物不太可能产生严重的副作用。
MacArthur说，“我们已对gnomAD中大量的基因破坏性变异进行了编篡。通过这两项研究，我们已经展示了你如何利用这些变异来阐明和评估潜在的药物靶点。”
不断增加的影响
所有数据的公开共享是gnomAD项目自成立以来的核心原则。2016年，这7篇论文背后的数据通过gnomAD浏览器公开发布，没有使用或发表限制。
MacArthur说，“这种资源已对医学研究和临床实践产生了广泛的影响，这证实了基因组数据共享和聚合的惊人价值。自我们公开数据以来，已经有超过350项独立研究利用gnomAD进行癌症易感性、心血管疾病、罕见遗传病等方面的研究。”
他补充道，“但是，我们离充足的发现或解决变异解读仍然很远。gnomAD联盟的下一步将集中在增加这些资源的规模和人群多样性，并将由此产生的大规模基因数据集与临床信息联系起来。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Karczewski K, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2308-7.
2.Collins R, Brand H, et al. An open resource of structural variation for medical and population genetics. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2287-8.
3.Cummings B, et al. Transcript expression-aware annotation improves rare variant discovery and interpretation. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2329-2.
4.Wang Q, et al. Landscape of multi-nucleotide variants in 125,748 human exomes and 15,708 genomes. Nature Communications. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41467-019-12438-5.
5.Whiffin N, et al. Characterising the loss-of-function impact of 5' untranslated region variants in 15,708 individuals. Nature Communications. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41467-019-10717-9.
6.Minikel E, et al. Evaluating potential drug targets through human loss-of-function genetic variation. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2267-z.
7.Whiffin N, Armean IM, Kleinman A, et al. The effect of LRRK2 loss-of-function variants in humans. Nature Medicine. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41591-020-0893-5.
8.International gnomAD Consortium releases its first major studies of human genetic variation
https://www.broadinstitute.org/news/international-gnomad-consortium-releases-its-first-major-studies-human-genetic-variation
如今，在发表Nature、Nature Communications和Nature Medicine期刊上的7篇论文中，gnomAD联盟的科学家们描述了他们从这一数据库中获得的第一组发现，显示了这一庞大数据集合的力量。
这些论文一起（1）提供了一类称为功能丧失（LoF）变异的罕见遗传变异的更完整的目录和理解，这些变异被认为会破坏基因编码的蛋白；（2）介绍了一类未被研究但重要的称为结构变异（structural variant）的遗传变异的最大综合参考图；（3）展示解释独特形式的变异和变异的生物学背景的工具如何帮助临床遗传学家诊断患有罕见遗传疾病的患者；（4）说明了像gnomAD这样的人口规模数据集如何帮助评估已提出的药物靶标。
来自美国布罗德研究所和麻省总医院的研究人员担任这7篇论文的共同第一作者或共同通讯作者，来自英国帝国理工学院、直接面向消费者的遗传学公司23andMe和其他研究机构的科学家为个别论文做出了贡献。国际上有100多名科学家和团体为gnomAD联盟提供了数据和/或分析工作。
图片来自Wikipedia。
gnomAD项目科学领导者Daniel MacArthur说，“这些研究代表了gnomAD联盟的第一波重大发现。这个数据库的力量来自于其庞大的规模和人群的多样性，我们能够达到这样的效果，要感谢那些为它提供数据的研究者以及这些研究的参与者的慷慨解囊。”
布罗德研究所计算生物学家Konrad Karczewski说，“从某种意义上说，gnomAD是一个联盟的产物，这是因为它的基础数据代表了许多一直在收集外显子组和基因组序列作为一种理解人类生物学方式的研究团队的研究工作和贡献。这些论文中的每一篇都代表着有人为这个数据集带来了一个新的角度，说，‘我有个主意，我们可以把这一切付诸实践’，并为遗传学界创造了一种新的资源。观察到它的展开真是太神奇了。”
gnomAD回顾
MacArthur和他在布罗德研究所和麻省总医院的同事们建立了ExAC，然后建立了gnomAD。
MacArthur回忆道，“2012年，我的实验室正在对罕见病患者的基因组进行测序，发现现有的正常变异目录不够大，也不够多样化，无法帮助我们解释我们所观察到的遗传变化。与此同时，我们在世界各地的同事已经对数以万计的人进行了测序，用于研究常见的复杂疾病。因此，我们着手将这些数据集整合在一起，为罕见病研究构建一个参考数据集。”
ExAC联盟于2014年10月发布了第一个全外显子组数据集。随后，它开始收集全基因组数据，因而演变为gnomAD联盟，并在2017年2月发布了gnomAD v1.0。
随后发布的gnomAD侧重于增加外显子组和基因组的数量、数据中突出显示的变异体数量以及数据集的多样性。
这7篇新的论文基于gnomAD v2.1.1数据集，包括超过25000名东亚和南亚后裔的基因组和外显子组，近18000名拉丁裔的基因组和外显子组，以及12000名非洲人或非裔美国人的基因组和外显子组。
综合目录
这七篇论文中的两篇显示了大型基因组数据集如何帮助人们更多地了解罕见或未充分研究的遗传变异类型。
由Karczewski和MacArthur领导并发表在Nature期刊上的1篇论文描述了gnomAD并绘制了功能丧失（LoF）变异---被认为会完全破坏蛋白编码基因功能的遗传变化---图谱。这些作者在gnomAD数据集中发现了超过44.3万个LoF变异，大大超过了之前绘制的所有目录。通过将每个基因中这些罕见变异的数量与一种关于人类基因组突变率的新模型的预测进行比较，他们还能够根据所有蛋白编码基因对破坏性突变（disruptive mutation）---基因当被遗传变化破坏时引起重大疾病的可能性---的容忍度对它们进行分类。
Karczewski解释说，“gnomAD目录为我们提供了迄今为止最好的观察基因对变异的敏感图谱，并提供了支持常见病和罕见病基因发现的资源。”
当Karczewski和MacArthur的研究集中在较小的变异（点突变、小的插入或缺失等）上时，研究生Ryan Collins、布罗德研究所研究员Harrison Brand、布罗德研究所成员Michael Talkowski及其同事们则使用gnomAD来探索结构变异。这类基因组变异包括重复、缺失、倒位以及其他涉及较大DNA片段（一般长度大于50～100个碱基）的变化。他们的研究也发表在Nature期刊上，介绍了gnomAD-SV，这是一个在包含在近15000个gnomAD基因组中发现的43.3万多个结构变异的目录。gnomAD-SV中的变异代表了大部分已知的主要结构变异类型，一起构成了迄今为止最大的结构变异图谱。
Talkowski说，“在全基因组数据中鉴定出结构变异特别充满挑战，而且以前没有以这种规模进行调查。但是，它们比任何其他形式的变异改变了基因组中的更多碱基，并且是人类进化和疾病的驱动因素。”
他们的调查得出了几项令人惊讶的发现。比如，这些作者发现，平均单个基因组中至少有25%的罕见LoF变异实际上是结构性变异，而且许多人携带了应该是有害的结构变化，但没有预期的表型或临床结果。
他们还注意到，许多基因对重复和缺失同样敏感；也就是说，从进化的角度来看，获得基因的一个或多个拷贝和失去一个拷贝一样是不可取的。
Talkowski说，“通过在gnomAD中构建这个目录，我们学到了很多东西，然而，对于基因组结构对生物学和疾病的影响，我们显然只了解了皮毛。”
更好的诊断工具
在7篇论文中，有三篇揭示了gnomAD关于不同类型遗传变异和变异产生的细胞环境的深度目录如何帮助临床遗传学家更准确地确定一个特定的变异对患者是保护性的、中性的还是有害的。
在发表在Nature期刊上的一篇论文中，MacArthur、之前为布罗德研究所/麻省总医院研究生如今任职于Maze Therapeutics公司的Beryl Cummings及其同事们发现，基于组织的特定基因片段表达方式的差异可以改变这些片段内变异对生物学和疾病风险的下游影响。该团队将gnomAD和基因型组织表达（Genotype Tissue Expression, GTEx）项目的数据结合起来，开发出一种利用这些差异来评估变异的临床意义的方法。
在发表Nature Communications期刊上的一项研究中，MacArthur、研究生Qingbo Wang及其合作者调查了多核苷酸变异（multinucleotide variant）---由两个或更多附近的碱基对变化组成的变异，这些变异是一起遗传的。这样的变异会产生复杂的影响，这项研究代表了第一次尝试系统性地对这些变异进行编篡，研究它们在整个基因组中的分布，并预测它们对基因结构和功能的影响。
在发表Nature Communications期刊上的另一项研究中，MacArthur、伦敦帝国理工学院的Nicola Whiffin和James Ware及其同事们探讨了基因的5'非翻译区产生的DNA变异的影响，这些变异刚好位于细胞的转录机器开始读取基因的蛋白代码的前面。这些区域的变异可以欺骗细胞在错误的地方开始读取基因，但之前并没有很好的记录。
布罗德研究所临床研究测序平台医学主任Heidi Rehm说，“临床实验室每天都在使用gnomAD。这些研究中的方法已在帮助我们更好地解释患者的基因检测结果。”
指导药物研发
剩余的两项gnomAD研究描述了多样化、人群规模的遗传数据如何帮助科学家们评估和挑选最佳的药物靶点。 2018年，布罗德研究所研究员家Eric Minikel在他的研究博客上思考了是否可以利用自然发生的预测的LoF变异的基因来评估用药物靶向这些基因的安全性。他写道，如果一个自然失活的基因似乎没有有害的影响，也许可以用药物安全地抑制这个基因。这篇博文成为了一篇发表在Nature期刊上的论文的基础。在这篇论文中，Minikel, MacArthur及其同事们应用gnomAD数据集来研究这个问题。他们提出了将针对LoF变异的见解纳入药物开发过程的方法。
利用布罗德研究所的专业知识，迈克尔福克斯基金会（Michael J. Fox Foundation）发起了与Whiffin、MacArthur、布罗德研究所博士后研究员Irina Armean、23andMe公司的Aaron Kleinman和Paul Cannon等人之间的合作，利用gnomAD、英国生物样本库（UK Biobank）和23andMe公司编篡的LoF变异，研究降低基因LRRK2表达的潜在安全风险，其中这个基因与帕金森病风险相关。在发表在Nature Medicine期刊上的一项研究中，他们利用这些数据预测，降低LRRK2蛋白水平或部分阻断这个基因活性的药物不太可能产生严重的副作用。
MacArthur说，“我们已对gnomAD中大量的基因破坏性变异进行了编篡。通过这两项研究，我们已经展示了你如何利用这些变异来阐明和评估潜在的药物靶点。”
不断增加的影响
所有数据的公开共享是gnomAD项目自成立以来的核心原则。2016年，这7篇论文背后的数据通过gnomAD浏览器公开发布，没有使用或发表限制。
MacArthur说，“这种资源已对医学研究和临床实践产生了广泛的影响，这证实了基因组数据共享和聚合的惊人价值。自我们公开数据以来，已经有超过350项独立研究利用gnomAD进行癌症易感性、心血管疾病、罕见遗传病等方面的研究。”
他补充道，“但是，我们离充足的发现或解决变异解读仍然很远。gnomAD联盟的下一步将集中在增加这些资源的规模和人群多样性，并将由此产生的大规模基因数据集与临床信息联系起来。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Karczewski K, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2308-7.
2.Collins R, Brand H, et al. An open resource of structural variation for medical and population genetics. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2287-8.
3.Cummings B, et al. Transcript expression-aware annotation improves rare variant discovery and interpretation. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2329-2.
4.Wang Q, et al. Landscape of multi-nucleotide variants in 125,748 human exomes and 15,708 genomes. Nature Communications. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41467-019-12438-5.
5.Whiffin N, et al. Characterising the loss-of-function impact of 5' untranslated region variants in 15,708 individuals. Nature Communications. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41467-019-10717-9.
6.Minikel E, et al. Evaluating potential drug targets through human loss-of-function genetic variation. Nature. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2267-z.
7.Whiffin N, Armean IM, Kleinman A, et al. The effect of LRRK2 loss-of-function variants in humans. Nature Medicine. Online May 27, 2020. DOI: 10.1038/s41591-020-0893-5.
8.International gnomAD Consortium releases its first major studies of human genetic variation
https://www.broadinstitute.org/news/international-gnomad-consortium-releases-its-first-major-studies-human-genetic-variation
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->
