深度解读！科学家成功“编写”健康组织中的致癌突变目录！

2020年4月28日 讯 /生物谷BIOON/ --了解正常组织如何导致癌症发生对于改善这种致死性疾病的预防和早期诊断至关重要，在过去20年里，研究人员已经将大多数类型侵袭性癌症的基因组图谱编入了目录，然而，对于正常组织的类似编目和分析却存在一定的挑战，癌症组织通常可以通过活组织检查或外科手术来获得，但来自于正常组织的样本往往要小得多，而且标本的采集操作也并不太成熟，因此研究人员常常很难收集到高质量的样本；近日，一篇刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自Moore等人就克服了上述挑战，对正常子宫内膜腺体中的致癌突变进行了编目分析。

图片来源：pursuit.unimelb.edu.au

子宫内膜腺体在子宫内膜中大量存在，其能分泌激素和其它对正常女性月经和胚胎发育非常必须的物质，子宫内膜癌是全球女性第六大常见的癌症，每年有超过38.2万新发病例，在过去10年里，女性子宫内膜癌的死亡率不断上升，因此这就提醒人们要及早地预防并发现这种疾病了。

研究者Moore等人从28名不同年龄段的女性机体中获得了257份正常的子宫内膜腺体标本，在每名女性中，研究者都利用一种激光捕获显微镜解剖技术，将腺体的上皮组织与构成腺体的结缔组织周围的基质细胞分离出来，随后对来自同一名女性机体的上皮组织样本和多种类型其它正常组织进行全基因组测序，研究者使用新开发的技术能够对少量的DNA进行分析。

通过对相关序列进行分析，研究人员识别出了对正常子宫内膜腺体特有的突变，同时还发现了子宫内膜特异性的任何区域拷贝数的改变（DNA的复制或剔除所诱发），在几乎90%的个体中，正常的子宫内膜组织中都携带有驱动突变，其会使得细胞相比非突变的细胞更具有选择性的优势，其被认为会促进癌症的发生，60%的女性机体子宫内膜腺体中都含有一种或多种驱动突变。

研究者发现，与其它组织不同的是，在正常子宫内膜组织中，携带突变的12个基因会在统计学上增加疾病的发病率，这些基因都是已知的在癌症中频繁突变的基因，而且相应的基因突变还会潜在地影响多种细胞过程；然而，与Moore等人的样本中典型情况一样，单个基因的孤立突变似乎并不足以让组织发生癌变。

一个显著的发现就是，每个子宫内膜腺体似乎都是克隆系的，也就是说，腺体中所有的细胞都衍生于单一的上皮祖细胞，每个腺体都可能会发生多次独立突变，而这是可以预料到的，但研究人员发现的克隆特性或许就提示，突变的过程都是统一的。正如研究人员预期的那样，突变的数量会随着年龄的增长而增加，成年后，每个腺体每年大约会有29个核苷酸替换，研究者Moore等人重现了单个腺体的系统发育（即进化发育和多元性），并记录了随着时间延续驱动突变的扩散，很多位于子宫壁上物理距离上接近的腺体凸显出了较远的系统发育模式，这就表明，每个腺体的细胞群能保持遗传上的孤立，这就为癌症的发生提供了很多独立的机会，此外研究人员还发现，驱动突变会在任何时候出现，而一些女性会在生命的前十年发生，有些女性则会在成年后的不同阶段发生，这一观点非常重要，因为目前研究人员并没有很好地阐明驱动突变与癌症发生之间的典型时间线。

研究人员所使用的严格样本分离和测序，以及生物信息学算法的结合意味着，本文研究结果是高度可靠且具有可重复性的，但有一点需要注意的是，研究人员从特定女性群体中选取子宫内膜腺体样本，大多数都是来自于接受不孕症评估的人群、器官捐献者或非妇科原因死亡的人群，而不孕不育和无效生育均为子宫内膜癌的独立危险因素；而从死于非妇科疾病原因的女性机体中采集的样本可能比一般的子宫内膜腺体更有可能携带低风险的驱动突变，其诱发癌症的可能性较小。

图片来源：2014.igem.org

后期研究或许会受益于更多横断面的研究人群，将众所周知的癌前病变的女性纳入研究范围（比如子宫内膜异常增厚等）或许会在这方面有所帮助；研究人员或许也能够定义出从正常组织到癌前病变组织，再到侵袭性疾病发生过程中所出现的变化，这种方法可能有助于定义引发癌症发生的单一驱动突变的致病性和必要性。

另外一个需要注意的就是，Moore等人所识别出的驱动突变与其它癌症基因组项目（包括癌症基因组图谱）中驱动突变之间的差异，尽管当前研究中所发现的最常突变的基因此前也在子宫内膜癌中报道过，但在研究人员所研究的样本中，有几个最常突变的基因明显没有发生突变，研究者表示，在他们所研究的正常子宫内膜腺体中，不到2%的正常子宫内膜腺体会存在众所周知的驱动突变，这个频率低的让人惊讶，因为人们期待所有癌细胞中存在的驱动因子会在正常组织中首先出现，这种差异可能暗示了肿瘤启动多个步骤过程的未知方面，在这一过程中，特定的突变会先于其他突变而出现，因此，想要确定“守门人”突变何时以及如何发生并促进肿瘤发展，还需要研究人员进一步分析良性、恶性前和侵袭性的组织。

了解正常子宫内膜腺体驱动突变的汇编情况及在驱动子宫内膜癌中发现的驱动突变不同，或许有望能帮助改变科学家们进一步研究预防和早期发现这种疾病的方法，确定这些突变与其它已知的风险因素，比如无生育能力、肥胖等因素，或许有望帮助识别子宫内膜癌风险的女性群体；即使在获取这些信息以前，研究者Moore等人的研究结果或许也会对早期检测子宫内膜癌带来帮助，相关的研究包括对血液中循环的无细胞DNA进行分析，基于体液的宫颈组织检查等，更广泛地说，对组织中正常突变图谱的整体了解或将会完善研究人员对多种实体瘤中特殊癌症突变后果的认识。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Victoria L. Bae-Jump，Douglas A. Levine. A catalogue of cancer-driving mutations in healthy tissue, Nature 580, 595-596 (2020) doi:10.1038/d41586-020-01081-6