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新冠疫情:294万!首创核输出抑制剂Xpovio启动治疗重症COVID-19,德琪医药引入中国开发!

来源:本站原创 2020-04-27 01:20


2020年04月26日讯 /生物谷BIOON/ --目前,国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》,截止2020年04月26日23时,全球累计确诊超过294万例,国外累计确诊超过286万例、死亡超过19.9万例。美国累计确诊96万例,死亡5.4万例。

新冠疫情形势空前严峻,各国政府正在紧急授权,将有潜力的药物/疗法用于重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的治疗,其中包括抗病毒药物、抗疟疾药物、抗炎药物、康复期血浆、血液净化技术、干细胞疗法等。当前,有多家药企已经投身COVID-19药物/疫苗研发行列。

德琪医药合作伙伴Karyopharm Therapeutics是一家以肿瘤学为中心的制药公司,专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法,用于治疗癌症及其他重大疾病。近日,Karyopharm Therapeutics公司宣布,评估首创选择性核输出抑制剂(SINE)Xpovio(selinexor)治疗重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)住院患者的一项全球性随机II期临床研究已完成了首例患者给药。这些研究预计将在美国、欧洲和以色列的临床中心入组约230例患者。selinexor是一种口服SINE化合物,能阻断核输出蛋白XPO1(也称为CRM1),XPO1参与新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的复制以及对病毒的炎症反应。

这项随机、多中心、安慰剂对照II期研究(XPORT-CoV-1001/NCT04349098)旨在评估每周三次口服20毫克selinesor治疗两周的活性和安全性。对治疗耐受良好且有临床益处的患者,可根据治疗医生的判断继续治疗两周。这项研究的主要终点是基于顺序量表(Ordinal Scale)中的改善确定的临床改善时间,这符合世界卫生组织(WHO)和美国食品和药物管理局(FDA)关于COVID-19试验的建议。研究中的其他次要终点包括第28天的总死亡率、启动机械通气的时间和患者比例。

SINE化合物已被确定有潜力干扰宿主蛋白与流感病毒、呼吸道合胞病毒和包括SARS-CoV-2在内的其他病毒的相互作用。同时,XPO1蛋白已被确定为与SARS-CoV蛋白具有最高数量的功能性联结的宿主蛋白之一。此外,SINE化合物,包括selinexor在内,已通过抑制核因子kB(NF-kB)显示出强大的抗炎活性,在各种模型中导致细胞因子如IL-6、IL-1、IFNg等减少,这可能对COVID-19和其他严重病毒感染的住院患者特别有益。

Karyopharm公司总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示:“在宣布我们打算对重症COVID-19患者进行selinexor研究的不到两周内,我们已经迅速动员我们的团队在全球范围内启动临床试验点,并自豪地宣布了我们随机研究中第一例患者给药治疗。这一重要里程碑标志着XPO1抑制剂在严重病毒感染患者中的首次研究。我们对使用selinexor抑制XPO1的潜在抗病毒和抗炎活性感到高度鼓舞,并期待着与医疗界的监管机构、治疗医生和患者合作,尽快推进这项重要的研究。”

佐治亚州研究联盟知名学者、佐治亚大学兽医学院传染病系教授Ralph Tripp博士表示:“在我的实验室里,我们现在使用了两种不同的方法来研究selinexor抑制SARS-CoV-2病毒在Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)中传播的能力,Vero细胞是一种猴细胞,常被用于模拟人类病毒感染。在我们的第一个实验中,我们证明了在低浓度(100nM)下,selinexor抑制了90%的新病毒的产生,这些病毒来自已经感染SARS-CoV2的细胞。这是非常令人兴奋的,因为低剂量口服selinexor预计将提供超过300nM的水平。在第二个实验中,我们发现,即使是较低水平(10nM)下,selinexor也能使病毒感染新细胞的能力降低约99%。我对这些研究结果感到非常鼓舞,同时也很高兴看到Karyopharm公司能够以如此快的速度在受当前COVID-19大流行严重影响的患者身上测试这些科学发现。”

Xpovio的活性药物成分为selinexor,这是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂(SINE)化合物,通过结合并抑制核输出蛋白XPO1(又名CRM1)发挥作用,导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累,这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能,导致癌细胞选择性凋亡,同时不会对正常细胞造成显著影响。

2019年7月,Xpovio获FDA加速批准,联合地塞米松,用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者。

值得一提的是,Xpovio是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂,同时是首个也是唯一一个获FDA批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤(MM)患者的处方药。此外,Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点(XPO1)的批准药物。

今年2月,Xpovio的一份补充新药申请(sNDA)获美国FDA受理并授予了优先审查,该sNDA寻求加速批准Xpovio用于治疗先前接受过至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者。FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年6月23日。来自IIb期SADAL研究的结果显示,Xpovio治疗的总缓解率(ORR)为28.3%、完全缓解率(CR)为11.8%、中位缓解持续时间(DOR)超过9个月。这些数据突出了Xpovio作为一种新的、首创的口服疗法,在先前接受过至少2种多药方案、不适合干细胞移植、治疗方案极其有限的复发或难治性DLBCL患者群体中的潜力。如果获得批准,Xpovio将成为治疗复发或难治性DLBCL的第一种口服方案。此前,FDA已授予Xpovio治疗该适应症的孤儿药资格和快速通道资格。该公司还计划在2020年向欧洲药品管理局(EMA)提交一份营销授权申请(MAA),请求有条件批准Xpovio用于相同的适应症。

目前,Karyopharm正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力,包括多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宫内膜癌、复发性胶质母细胞瘤。

值得一提的是,2018年8月,德琪医药与Karyopharm Therapeutics达成战略合作,共同开发4款口服创新药物,包括3款SINE XPO1拮抗剂Xpovio(selinexor)、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。2019年1月,ATG-010(Xpovio)治疗难治复发多发性骨髓瘤在中国获批临床批件,该药也是中国市场开发用于多发性骨髓瘤的首个选择性核输出抑制剂(SINE)。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Karyopharm Announces Dosing of First Patient in Randomized Study Evaluating Low Dose Selinexor in Patients with Severe COVID-19
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