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Science: 量身制定抗癌药物以杀死癌细胞

来源:本站原创 2020-04-03 23:07

2020年4月3日讯/生物谷BIOON/---在本周发表在《Science》杂志上的一项研究中,蒙特利尔大学的研究人员报告了一类被称为PARP抑制剂的抗癌药物的关键结构和生化差异。这些显著的结构差异伴随着上述PARP抑制剂杀死癌细胞的能力差异。这项研究解决了长期以来癌症诊所中使用的PARP抑制剂的疗效差异的困惑。

此外,研究人员利用他们在结构和生化方面的研究见解,对现有的一种PARP抑制剂进行了修饰,从而提高了其杀伤癌细胞的能力。"这种对PARP抑制剂分子进行修饰的原理在癌症治疗之外也有应用,例如在心血管疾病和炎症等其他适应症。"研究高级作者John Pascal说。

(图片来源:Www.pixabay.com)

PARP抑制剂能够靶向PARP-1酶,后者参与了DNA断裂的损伤修复(DNA断裂是一种慢性的基因组损伤形式,需要不断地监控和修复,以维持细胞的存活)。PARP-1有两个主要活性:与DNA断裂结合,以及产生一种称为聚ADP-核糖(poly(ADP-ribose))的分子。PARP抑制剂能与PARP-1的同一区域结合,阻止PARP-1生成poly(ADP-核糖),这种活性干扰了PARP-1对DNA损伤修复的影响。在健康细胞中,失去PARP-1对DNA修复的帮助并不会对细胞存活有明显影响。但是,DNA修复机制发生变异的癌细胞,如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞,对PARP-1产生了依赖性,从而会被PARP抑制剂选择性地杀死。

之前,研究者们还不清楚PARP抑制剂是否也会影响PARP-1的第二种活性,即与受损的DNA结合的能力,因此,PARP抑制剂是否也会影响到PARP-1的第二种活性并不清楚。在临床上最有效的PARP抑制剂往往会将PARP-1 "黏"在DNA上,这被认为会阻止癌细胞分裂。作者好奇,PARP抑制剂是否可能存在结构上的问题,从而增加了PARP-1与DNA的相互作用。"我们发现,一些PARP抑制剂实际上减少了PARP-1与受损DNA的相互作用,"该研究的主要作者Marie-France Langelier说。例如,PARP抑制剂之一Veliparib减少了PARP-1与DNA的结合,与其他PARP抑制剂相比,其杀伤癌细胞的效果很差。因此,Veliparib似乎是通过削弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的 "诱捕 "过程。这一结果提供了关键线索:通过比较Veliparib与临床上能有效“捕获”DNA上的PARP-1的PARP抑制剂的结构,作者们能够找出结构上的差异,解释了PARP-1抑制剂与DNA相互作用的能力差异。

利用Veliparib作为参比分子,研究人员设计出了一种新的PARP抑制剂,这种新的PARP抑制剂表现出增加PARP-1与DNA相互作用的能力,而且这种新的PARP抑制剂相对于Veliparib表现出了更大的癌细胞杀伤力。"看到生化和结构研究与细胞杀伤实验中观察到的行为是一致的",Langelier说道。

这项研究结果也为设计PARP抑制剂治疗其他疾病开辟了新的途径。虽然用于癌症治疗的PARP抑制剂的本质特点其杀伤癌细胞的能力,但也有其他用于治疗炎症或心血管疾病的PARP抑制剂,其目标是保护细胞和防范与PARP-1的过度激活而产生的相关组织损伤。因此,定制PARP抑制剂以减少PARP-1在DNA上捕集的能力在这些应用中可能是重要的。该研究提供了针对特定应用定制PARP抑制剂的设计原则。(生物谷 Bioon.com)

资讯出处: Tailoring an anti-cancer drug for optimal tumor cell killing

原始出处:"Structural basis for allosteric PARP-1 retention on DNA breaks" Science (2020). https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aax6367
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