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PNAS:20余年研究揭示治疗癌症的新方法——S1P及其受体!

来源:本站原创 2020-04-05 09:57

2020年4月5日讯 /生物谷BIOON /——1998年,当Timothy Hla博士和他的同事发现并克隆了鞘氨醇1-磷酸酯(SlP)受体时,引起了极大的兴奋。S1P最初是在20世纪60年代发现的一种脂质,被认为在人体和疾病中发挥着各种作用。但人们并不认为脂质可能有受体,也没有充分认识到脂质可以向细胞传递信息。

"在接下来的10年里,我们非常忙碌,"Hla说。"S1P生物学已经成为一个相当大的领域。"

Hla负责波士顿儿童医院血管生物学项目的一个实验室,该小组研究的问题之一是S1P在血管系统中起什么作用。21世纪初,Hla及其同事发现S1P对血管生成或血管生长至关重要,血管内皮细胞中富含S1P受体。当他们在动物模型中阻断S1P通路时,胚胎无法形成血管而死亡。"然后,在S1P领域发生了一件很酷的意外发现,"Hla说。

图片来源:Andreane Cartier Boston Children’s Hospital

S1P:从血管系统到免疫系统再回来

制药行业的生化学家正在寻找治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应的新药,他们正在研究一种从真菌中提取的化合物,这种真菌用于中药。这种药物似乎可以防止T细胞攻击移植物或人体自身组织。生化学家了解了Hla的工作,意识到他们的化合物可能与Hla小组所描述的S1P受体相互作用。

Hla说:"我在内皮细胞中研究的受体也存在于T细胞、B细胞和其他免疫细胞中。事实证明,T细胞需要S1P才能在体内循环。"

在Hla研究的帮助下,第一个S1P抑制剂fingolimod(盐酸芬戈莫德)于2010年被批准用于多发性硬化症。通过阻断S1P受体,这种药物可以防止T细胞离开淋巴结攻击脊髓和大脑,而T细胞攻击脊髓和大脑是多发性硬化症的特征。(其他的S1P抑制剂已经被批准。)

对于Hla来说,他意识到fingolimod可以作为一个有价值的工具来探索S1P在人体中的作用以及它是如何工作的。在过去的十年里,他的实验室已经做到了这一点,这使得在这一途径上开发治疗各种疾病的其他药物成为可能。

使血管成为更好的药物载体

在最近发表于《PNAS》上的一项研究中,研究员Andreane Cartier博士及其同事们集中研究了癌症。他们知道肿瘤的进展取决于血管生成,而S1P及其受体在血管生长中至关重要。

把这些想法放在一起,他们对患有肺癌、黑色素瘤乳腺癌的老鼠进行了基因改造,创造了两种测试条件。一种是,动物的肿瘤血管没有S1P受体;另一组的血管有额外的S1P受体。

肿瘤中的血管往往是曲折的和渗漏的。在缺乏S1P受体的小鼠中,血管生长得更加混乱。

Hla说:"它们是一团乱麻,缠绕在一起,血流很差。"

用S1P加强癌症治疗

相反,当肿瘤血管中有更多的S1P受体,使得S1P能够发出信号,血管就会变得不那么弯曲,更少渗漏,更像正常的血管。

图片来源:Andreane Cartier Boston Children’s Hospital

"这是一件好事,"Hla说,"因为如果你想用化疗来治疗癌症,你需要好的导管。来自循环的S1P使血管网络功能更强。基本上就是把它们雕刻成好看的通道。"

一旦通过增强S1P受体使血管正常化,化疗或免疫检查点抑制剂药物确实能更有效地缩小肿瘤。相比之下,肿瘤血管缺乏受体的小鼠,其肿瘤更大,转移更明显。

接下来是什么?

Hla的研究小组目前正在寻找能够增强S1P受体的化合物,以便癌症药物能够更好地到达肿瘤。他们还重新审视了S1P在免疫系统中的作用,寻找利用S1P及其受体增强癌症免疫治疗的方法。这种方法可以帮助动员T细胞攻击肿瘤。"免疫细胞必须使用S1P才能到达正确的目的地,"Hla说。(生物谷Bioon.com)

参考资料:


【2】Andreane Cartier et al. Endothelial sphingosine 1-phosphate receptors promote vascular normalization and antitumor therapy, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1906246117

【3】Andreane Cartier et al. Sphingosine 1-phosphate: Lipid signaling in pathology and therapy, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aar5551
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