PNAS：新发现！他汀类药物或能让癌细胞饿死

2020年3月18日 讯 /生物谷BIOON/ --超过3500万美国人每天都在服用他汀类药物来降低其机体的血脂水平，近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过在实验室对人类细胞进行研究后发现，他汀类药物或能帮助杀灭癌细胞，同时研究者还揭示了其杀灭癌细胞的分子机制。

图片来源：xiaoguang Li

相关研究结果或能提高此前的研究证据，即他汀类药物有望抵御多种形式的癌症，此外研究者还揭示了他汀类药物如何有效降低恶性前列腺癌的患病风险；研究者Peter Devreotes教授说道，流行病学研究证据表明，长期服用他汀类药物的人群患癌的风险更低，癌症侵袭性也更弱，而且他汀类药物还能在实验室杀灭癌细胞，但本文研究最初并不是来调查这些观察结果背后可能性的生物原因。

文章中，研究人员对FDA批准的大约2500种药物进行筛选来观察哪一种药物拥有对工程化修饰携带癌症基因PTEN突变的细胞最高的杀伤率，该基因能编码一种抑制肿瘤生长的酶类，在数千种药物中，研究者发现，他汀类药物，尤其是匹伐他汀（pitavastatin）有望成为抗癌领域的潜在竞争者，很多其它药物并没有效果或会以相同的比率杀灭正常和工程化的细胞，相同浓度的匹伐他汀能够引发几乎一半的工程化细胞发生死亡，而引发正常细胞死亡的比率较低。

随后研究者分析了他汀类药物发挥作用的分子通路，众所周知，他汀类药物能阻断一种制造胆固醇的肝脏酶类，但同时该药物还能阻断小分子物质香叶基香叶基焦磷酸（GGPP，geranylgeranyl pyrophosphate）的产生，其主要负责将细胞蛋白与细胞膜联系起来；当研究者将匹伐他汀和GGPP添加到了携带PTEN突变的人类癌细胞中后他们发现，GGPP能够抑制他汀类药物的杀伤性效应，同时癌细胞会存活下来，这或许就表明，GGPP或许是促进癌细胞存活的关键成分。随后当研究者在显微镜下对缺失制造GGPP酶类的细胞进行观察时，他们发现，当细胞开始死亡时，其就会停止移动，在正常情况下，癌细胞需要大量营养物质和能量来维持其失控的生长模式，其能够通过在表面产生突出物来“吮吸”周围环境的营养物质来维持生长。

研究者Devreotes说道，静止不动的癌细胞或许会真的被饿死，随后研究者通过将荧光标记添加到细胞环境的蛋白质中来测定被他汀类药物治疗的细胞的摄入情况；正常的人类细胞会在荧光标记的情况下发出明亮的光，这就表明，不管是科学家们是否在营养物质和细胞混合物中添加他汀类药物，这些细胞都会从周围环境中摄取蛋白质，然而，当科学家们添加了他汀类药物后，携带PTEN的人类癌细胞几乎就不会吸收任何发光的蛋白质，而且被他汀类药物治疗的癌细胞似乎就无法制造能够帮助摄入蛋白质等营养物质的突出物，从而就会导致饥饿发生。

下一步，研究人员计划通过更为深入的研究来分析他汀类药物在人类患者机体中的效应，以及其有效阻断GGPP背后的分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhihua Jiao, Huaqing Cai, Yu Long, et al. Statin-induced GGPP depletion blocks macropinocytosis and starves cells with oncogenic defects, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI:10.1073/pnas.1917938117