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Science子刊:抑制HDAC有望改善心力衰竭患者的心肺功能

来源:本站原创 2020-02-06 23:55

2020年2月6日讯/生物谷BIOON/---心力衰竭是一个重大的公共健康问题,这种疾病影响着全世界成千上万的人,迫使许多人进入住院、出院和再次住院的恶性循环。

这种疾病在全球范围内如此猖獗以至于一些心脏病专家将它称为流行病。这是一种导致残疾增加的疾病,这不仅是因为心脏功能不佳,而且还是因为其他器官会因这种疾病而受损。全世界估计有2600万人患有心力衰竭,随着人口的无情老龄化,这一数字预计在未来几十年内会增加。

心力衰竭有四种类型。其中的一种类型是HFpEF(heart failure with preserved ejection fraction, 射血分数保留的心力衰竭)。HFpEF会影响心脏的左侧,约占所有心力衰竭病例的50%。其他三种类型是右侧心力衰竭(心脏右侧负责将血液泵入肺部,因而富含氧气)、舒张性心力衰竭(diastolic heart failure)和收缩性心力衰竭(systolic heart failure)。无论哪种类型,症状都可包括脚和脚踝肿胀、与运动无关的呼吸急促以及平躺时呼吸困难。

在一项新的研究中,来自美国和奥地利的研究人员正在努力解决与HFpEF有关的问题。在HFpEF中,患者具有正常的心脏泵血功能,该功能通过射血分数(心脏每次收缩时流出血液的百分比)来衡量。但是,心脏的整体质量很差。他们指出HFpEF的发病率每十年增长10%。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“HDAC inhibition improves cardiopulmonary function in a feline model of diastolic dysfunction”。论文通讯作者为美国天普大学的Steven R. Houser博士。论文第一作者为天普大学的Markus Wallner。
图片来自CC0 Public Domain。

为了更好地了解HFpEF并治疗受其困扰的患者,这些研究人员评估了让一种特定酶的活性减弱的效果。基本上,这是通过使用一种称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)的药物完成的,这种药物会抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。

Houser及其团队想知道提供HDACi治疗是否会对心肺结构、功能和代谢产生益处。为了检验他们的假设,他们使用了一种不寻常的动物模型,即雄性短毛猫。

这项研究之所以到来,是因为全世界的医生们都强调迫切需要找到影响心脏左侧的心力衰竭形式的治疗方案。不仅有更多的人患上这种疾病,而且由于生存率低,预后通常也很差。

Houser写道,“此外,住院率很高,患者的生活质量也受到很大损害。目前,尚无美国食品药物管理局(FDA)批准的用于治疗这种疾病的药物。”

Houser说,欧洲及美国其他地区的心血管科学家团队探索了抑制HDAC是否可作为改善心脏功能的潜在方法。

在一组猫中,这些研究人员通过对它们执行较小的手术来模拟HFpEF的特征。通过这样做,他们就能够模拟人类HFpEF患者中常见的舒张性功能障碍。

在这个手术两个月后,每天用辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)(一种获得FDA批准的HDAC抑制剂)治疗这些猫。在分子水平上,这种HDAC抑制剂影响基因转录,影响细胞周期,并具有诱导细胞凋亡的能力。

四个月时的超声心动图显示,这些猫的左心室肥大明显减轻。高血压或任何导致左心室更努力工作的心脏病可能会导致左心室肥大。

这些研究人员还发现,由于SAHA治疗,舒张压和平均肺动脉压显著降低。这种药物还增加了心肌纤维的舒张。此外,SAHA治疗可保留肺部结构并改善血液氧合。SAHA还改变了线粒体代谢酶的赖氨酸乙酰化作用。

Houser及其同事们写道,“这些结果表明,肥大性应激中的乙酰化缺陷可以通过HDAC抑制剂加以逆转,从而改善患者的心脏结构和功能。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Markus Wallner et al. HDAC inhibition improves cardiopulmonary function in a feline model of diastolic dysfunction. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay7205.
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