揭秘癌症发生过程中扮演双面角色的特殊蛋白—AMPK 有望帮助开发新型抗癌药物

2019年8月22日 讯 /生物谷BIOON/ --所有生物的基本单位都是细胞，人体中包含了数亿万亿计的细胞，而癌症可以由其中任何一个细胞的异常生长和分裂所引发，随后形成肿块或肿瘤。过去30多年的研究结果表明，癌症是由单个细胞DNA的突变所引发，很多突变都是无害的，但如果其影响了提供指令制造细胞生长和分裂所需蛋白质的DNA的话，就会诱发癌症。

图片来源：en.wikipedia.org

传统观点认为，如果关闭了“好警察”（good cop）蛋白开启“坏警察”（bad cop）蛋白的话，这些改变就会引发癌症，“好警察”蛋白能作为肿瘤抑制子抑制细胞生长和分裂，但最新研究结果表明，这种简单的对肿瘤抑制子和启动子进行的分类或许在AMPK蛋白上出现了问题，AMPK是20世纪80年代邓迪大学的研究人员首次定义的一种特殊蛋白。

如果AMPK扮演“好警察”或“坏警察”的话，就会开启抑制肿瘤的能力，从而帮助有效抑制癌症发生，同时还会关闭促进肿瘤的能力，并帮助研究人员有效治疗疾病。

AMPK及其在癌症中的关键角色

AMPK，即腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase），其是一种能修饰其它蛋白质的特殊蛋白，其自身是通过细胞能量水平的下降来启动的，比如当营养物质或氧气由于血液供应不足而不足时。一旦被激活，AMPK就会启动其在细胞内部的活性并恢复能量供应，同时抑制细胞生长和分裂，这种生长抑制因子提示，AMPK或许扮演着肿瘤抑制子的角色；实际上，在小鼠中进行研究后，研究者发现，发育B细胞或T细胞中AMPK的缺失会加速B细胞或T细胞淋巴瘤的发生。

其它对小鼠进行的研究中，研究者则发现，如果T细胞淋巴瘤发生的话，AMPK基因就会被剔除，而且AMPK实际上就扮演着一种肿瘤促进子的角色。AMPK通常扮演着肿瘤抑制子的角色，但尽管其尽了最大努力，肿瘤仍然还会出现，那这时候其就转化成了一种肿瘤促进子了，这或许是因为，AMPK能保护肿瘤细胞抵御来自细胞快速生长、分裂及血液供应不足所带来的压力，而这些都有助于异常细胞的存活而不是死亡。

对人类研究的启示

尽管这些研究是在动物机体中进行的，但研究人类癌症可以通过比较肿瘤组织和周围正常组织的DNA序列来进行分析，一些编码AMPK组分的基因在癌症中或许会经历突变，这或许会损害其功能；而另一些研究则会放大这种效应，这就揭示了肿瘤促进子的角色了，因此AMPK似乎在人类癌症中既扮演着“好警察”又扮演着“坏警察”的角色。

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这项研究有着重要的意义，为了深入分析AMPK“好警察”角色（肿瘤抑制子）的功能，利用开启其表达的药物或许就能够治疗高风险的癌症患者，更有意思的是，如今这种药物（二甲双胍）已经存在，且用来治疗2型糖尿病。研究者发现，二甲双胍或许无法有效保护小鼠抵御T细胞淋巴瘤，因为药物无法进入到发育中的T细胞中，而另外一种古老的糖尿病药物—苯乙双胍（phenformin）则能够进入到细胞中保护机体抵御淋巴瘤。尽管目前苯乙双胍因其副作用不再用于治疗糖尿病了，但若将其用于预防癌症上的话，其所带来的风险也是可以接受的。

相反，为了深挖AMPK“坏警察”角色（肿瘤促进子）的功能，抑制其功能的药物或许就能够增强疗法的有效性，比如化疗和放疗等；有意思的是，癌症通常是由DNA突变所引起的，化疗和放疗能通过促进癌细胞DNA损伤来发挥作用，其之所以有效，是因为诸如癌细胞等快速分裂的细胞往往要比正常不分裂的细胞更易于被DNA损伤所杀灭。

本文研究结果表明，在化疗中，AMPK能被药物所开启，从而帮助癌细胞对疗法产生耐受；抑制AMPK的功能就能够增强当前化疗或放疗的有效性，尽管目前这些药物并不存在，但后期研究人员将会通过更为深入的研究来开发相应的药物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Mutation and cancer

【2】Diana Vara-Ciruelos ， Fiona M. Russell，D. Grahame Hardie. The strange case of AMPK and cancer： Dr Jekyll or Mr Hyde？ Open Biology 10 July 2019， doi：10.1098/rsob.190099

【3】The LKB1-AMPK signalling cascade

【4】Grahame Hardie D. AMP-activated protein kinase： a key regulator of energy balance with many roles in human disease. J Intern Med. 2014 Dec；276(6)：543-59. doi： 10.1111/joim.12268. Epub 2014 May 27.

【5】AMPK Is a Negative Regulator of the Warburg Effect and Suppresses Tumor Growth In Vivo

【6】Phenformin， But Not Metformin， Delays Development of T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma via Cell-Autonomous AMPK Activation

【7】AMPK Is Essential to Balance Glycolysis and Mitochondrial Metabolism to Control T-ALL Cell Stress and Survival

【8】Metformin

【9】Diana Vara-Ciruelos， Madhumita Dandapani， Alexander Gray， et al. Genotoxic Damage Activates the AMPK-α1 Isoform in the Nucleus via Ca2+/CaMKK2 Signaling to Enhance Tumor Cell Survival， Molecular Cancer Research，February 2018 doi：10.1158/1541-7786.MCR-17-0323

【10】Cancer's 'good cop/bad cop' protein could help develop more effective drugs

by Grahame Hardie， The Conversation