国内PARP抑制剂研发大热 9款候选药已获批临床

近日在ASCO年会上，PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）亮眼的临床研究数据可谓赚足了眼球。研究显示，这款在5年前获批，可用于卵巢癌和乳腺癌治疗的“老药”，有望给胰腺癌患者带来新的福音。

PARP抑制剂是个体化抗肿瘤药物的典型代表之一。截至目前，全球共有4款PARP抑制剂上市，分别是奥拉帕利、鲁卡帕利（rucatinib）、他拉唑帕利（talazoparib）和尼拉帕利（niraparib）。2018年8月，奥拉帕利在中国获批上市，成为了国内首款小分子靶向PARP抑制剂。

在中国，PARP抑制剂已成为创新公司的热门研究领域。根据IQVIA的报告，中国生物技术企业目前聚焦的热门治疗靶点有EGFR、VEGFR、HER2、C-Met、PARP等。其中，积极布局PARP抑制剂新药研发的企业不在少数，如再鼎医药、豪森药业、恒瑞医药、百济神州等；涉及适应症包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等；9款候选药已获批临床，3款已推进至临床3期。

再鼎医药：尼拉帕利（ZL-2306）

尼拉帕利是一种高效、选择性的每日一次口服小分子聚（ADP-核糖）PARP 1/2抑制剂。2016年9月，再鼎医药与TESARO达成战略合作协议，获得尼拉帕利在中国市场的独家研发和销售权，TESARO保留可能参与尼拉帕利在中国共同销售的选择权。

2017年3月，尼拉帕利在美国获批，成为了继阿斯利康奥拉帕利和Clovis Oncology公司鲁卡帕利之后，FDA批准的第3款PARP抑制剂。同年11月，该药在欧洲获批，用于维持治疗对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

引入尼拉帕利两年后，再鼎医药宣布该药在香港获批，用于对含铂化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的铂敏感复发性高级别浆液性的上皮卵巢癌患者的治疗。

尼拉帕利在再鼎医药以研发代码ZL-2306在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多个瘤种中展开研究。其中，ZL-2306维持治疗卵巢癌和小细胞肺癌的研究已在中国进展至临床3期，另外还有4项研究进展至临床2期。

豪森药业/恒瑞医药：氟唑帕利

氟唑帕利是江苏豪森药业旗下的一款产品，从药物临床试验登记与信息公示平台来看，该药同时也由恒瑞医药（研发代码SHR3162）共同开发。目前，氟唑帕利在中国一共开展了10项研究，涉及适应症包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌等。

2019年2月，恒瑞医药启动氟唑帕利胶囊对比安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、双盲、对照、多中心3期临床研究。该研究计划入组112例受试者，目前正在招募阶段。这项登记号为CTR20190294的研究，同时也是目前氟唑帕利在中国进展最快的一项试验。

另外两项进展至临床2期的研究，为氟唑帕利联合SHR3680治疗去势抵抗性前列腺癌的临床试验。其它7项研究仍处于早期临床阶段，如氟唑帕利治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌的单臂、多中心1b期临床研究，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼及氟唑帕利治疗复发转移性三阴乳腺癌的开放、多中心、剂量探索的1b期临床研究。

此外，恒瑞医药还在澳大利亚启动了氟唑帕利治疗晚期实体瘤患者的多中心，开放标签的1期试验。这项研究在ClinicalTrials上登记号为NCT02759666，计划入组30例受试者，预计将在今年7月完成试验。

百济神州：pamiparib（BGB-290）

Pamiparib（BGB-290）是百济神州自主研发的PARP抑制剂，临床前模型显示其具有穿透血脑屏障和PARP-DNA复合物捕捉等药理学特性。2016年8月，BGB-290获得了国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件，这让中国成为继澳大利亚和美国之后，批准BGB-290临床试验许可的第三个国家。

2018年12月，百济神州申报的“治疗恶性肿瘤PARP抑制剂BGB-290的临床研发”成功获得十三五“国家重大新药创制专项”立项支持。这也是“十三五”期间，百济神州获得的第三个“国家重大新药创制专项”支持的项目。

据悉，BGB-290是一种针对PARP1及PARP2的高效选择性抑制剂。目前，百济神州针对pamiparib正在中国开展两项卵巢癌关键性临床试验，在全球开展胃癌3期临床试验。

同时，百济神州也正在全球开展pamiparib联合在研产品抗PD-1抗体替雷利珠单抗治疗实体瘤的1期临床研究，联合替莫唑胺治疗实体瘤的1期临床研究，以及联合放疗（RT）及替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的1期临床研究。此外，BGB-290还被用于开展针对多种癌症的研究，包括前列腺癌、小细胞肺癌等。

英派药业：IMP4297

PARP抑制剂IMP4297是英派药业的主打产品。早在2017年2月，该产品已在澳大利亚完成了临床1期试验的首例病人给药。同年5月，该产品获得国家药品监督管理局的临床试验批件。英派药业在去年完成的3000万美元C轮融资所筹集的资金，也主要用于加速推进IMP4297的临床试验。

2018年，基石药业与英派药业在全球范围内达成临床合作，双方将共同开发基石药业的全人源抗PD-L1单抗CS1001与英派药业IMP4297的联合疗法。今年2月，这个联合疗法组合治疗多癌种的临床试验获得国家药品监督管理局受理。

IMP4297在小鼠CTX和PDX模型上对肿瘤生长的抑制，活性高，药效好，有更大的治疗窗口。临床前数据和临床试验数据显示，与olaparib及其它已上市的PARP抑制剂相比，IMP4297在临床上可能有更好的药效和更低的毒性，有望开发成为PARP抑制剂较佳同类药。

英派药业已为PARP抑制剂申请了五项专利，其中三项专利已获得多国授权（如中国、美国等）。目前，IMP4297正在澳大利亚和中国开展临床研究，涉及适应症包括晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，以及具有BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等晚期实体瘤患者。

天士力：TSL-1502胶囊

2018年7月，天士力抗肿瘤靶向药TSL-1502在中国获批临床。根据天士力公告，TSL-1502是天士力帝益药业研发的具有自主知识产权的二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂，拟治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤疾病。

临床前研究数据证实，TSL-1502作用机制明确，对多种DNA修复缺陷的肿瘤具有高敏感性，与已公开化合物结构的同靶点药物进行对比，在安全性及有效性上均具有一定优势。不过，具体的临床试验信息，目前并未在药物临床试验登记与信息公示平台上公示。

青峰药业：SC10914

据了解，SC10914为青峰药业联合上海迪诺医药联合开发，同时也是迪诺医药首个靶向抗肿瘤药物。2016年8月，该候选药获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件，用于治疗晚期实体瘤，并在同年9月启动1期临床。数据显示，SC10914在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性，药代动力学/药效动力学及初步疗效的1期临床研究目前仍在招募中。

人福药业：HWH340

根据人福药业官方微信，2016年12月，人福医药集团旗下子公司收到国家药品监督管理局核准签发的化学1.1类新药PARP抑制剂的药物临床试验批件，批准HWH340用于BRCA突变或缺失以及PARP酶过度表达的恶性实体瘤（如卵巢癌、乳腺癌、肺癌等）的单独用药或与放化疗联合治疗。

根据公告，人福药业的HWH340与国外已上市及处于临床3期的同靶点药物相比，在水溶性、代谢、组织分布及生物利用度等方面具有明显的优势，且经过体内外药效模型及安全性研究证实，其靶点选择性高、抗肿瘤疗效显着、安全窗口宽，是单药或联合治疗同源重组障碍（包括BRCA突变或缺失）的恶性肿瘤（如乳腺癌，卵巢癌等）的良好选择，有较大潜力能成为走向市场的“Best-in-class”新药。

据了解，由于HWH340化合物结构新颖，开发者已提交了相关中国专利申请1项、PCT国际申请2项。目前，HWH340片用于晚期实体瘤患者的1期耐受性和药代动力学研究正在进行中。

中国科学院上海药物研究所：希明哌瑞&美呋哌瑞

希明哌瑞和盐酸美呋哌瑞是由中国科学院上海药物研究所自主研究开发的两种结构不同、各具特色的PARP抑制剂。根据公开信息，在临床开发方面，美呋哌瑞由研究所与辰欣药业合作开发，希明哌瑞由研究所与上海创诺制药合作开发。

2016年1月，希明哌瑞于被授予临床批件。目前，海创制药已启动该产品针对晚期恶性实体瘤的1期临床试验。临床前研究显示，希明哌瑞具有高效高选择性体内外抗肿瘤作用。

2016年11月，盐酸美呋哌瑞被授予临床批件。临床前研究显示，盐酸美呋哌瑞不仅安全有效，而且溶解性好、可采用常规普通片剂、稳定性高、口服吸收迅速完全、组织特别是治疗靶组织分布高、易于透过血脑屏障。

根据上海药物研究所公告，盐酸美呋哌瑞最突出的代谢特征是组织高分布且易于透过血脑屏障，为神经胶质瘤等脑肿瘤治疗提供了可能；在治疗靶组织如卵巢、胰腺、结肠、子宫，药物浓度分别可达35、33、18、19倍。2014年，“PARP新型抑制剂盐酸美呋哌瑞及其制剂的临床前研究”项目正式列入国家“重大新药创制”科技重大专项，并获得500万元的资助经费。

目前，上海药物研究所已申请希明哌瑞和盐酸美呋哌瑞的中国发明专利10件、国际（PCT）专利4件，已获授权专利8件。此外，相关研究还发表了系列SCI论文，并获得国家重大新药创制重大专项、国家自然科学基金、中国科学院、上海市科委、新药研究国家重点实验室等的资助。(生物谷Bioon.com）