CAR-T在实体瘤治疗中的策略及临床进展
来源：本站原创 2019-05-05 11:06
近年来，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法在治疗血液肿瘤领域战功赫赫，2017年FDA就批准了两个CAR - T细胞治疗产品上市。将这一技术扩展到实体瘤是近年的一大主题，越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展：靶向神经节苷脂（GD2）治疗神经母细胞瘤，靶向间皮素（meso）治疗胰腺癌，靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，靶向成
近年来，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法在治疗血液肿瘤领域战功赫赫，2017年FDA就批准了两个CAR - T细胞治疗产品上市。
将这一技术扩展到实体瘤是近年的一大主题，越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展：靶向神经节苷脂（GD2）治疗神经母细胞瘤，靶向间皮素（meso）治疗胰腺癌，靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌，靶向δ样蛋白3（DLL3）治疗小细胞肺癌，靶向整合素相关蛋白（CD47）治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。
然而，大多临床试验的初步结果却不尽如人意，有效性远远低于CAR-T治疗血液肿瘤，且常伴随毒性。尽管如此，众多的科研工作者长期致力于CAR-T的改造和优化，通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制，以期将更多的适应症纳入到这一突破性技术的治疗范围中。
一、临床前试验阶段
1.装备PD-1迷你抗体的CAR-T细胞疗法
2018年8月，Eureka Therapeutics和MSK合作开发新型CAR-T细胞的研究发表在《Nature Biotechnology》上，新设计的CAR-T细胞能够分泌一种迷你版本的检查点阻断抗体PD-1，从而激活附近的T细胞帮助以对抗肿瘤。
2.可控的CAR-T细胞疗法
2018年8月，悉尼新南威尔士大学和加利福尼亚大学合作开发的新型CAR-T细胞的研究发表在《Gut》上，该CAR-T细胞的活性由肿瘤抗原特异性重组基于Fab的“开关”的剂量控制，可提供完全可控的免疫反应。
3.针对脑瘤的双靶点CAR-T细胞疗法
2018年9月，上海交通大学医学院与科济生物合作开发的EGFR/EGFRvIII双靶点CAR-T细胞的研究发表在《Cancer Immunology Research》上，该团队开发了一个人源化抗体M27，可以同时特异性识别胶母细胞瘤细胞中的EGFR和EGFRvIII，避免脱靶引起的毒副反应。
4.针对胰腺癌的三靶点CAR-T细胞疗法
2018年6月，贝勒医学院的研究发表在《Cancer Discovery》上，该新型CAR-T细胞疗法（称为SmarT-细胞）同时靶向三种抗原（PSCA、TGF和IL4），临床前研究证实增强了抗肿瘤活性和选择性，而且没有副作用。
5.消除多种实体瘤并预防复发的超级CAR-T
2018年3月，日本科学家Koji Tamada的一项重磅研究发表在《Nature Biotechnology》上，通过将IL-7以及CCL19基因转入CAR-T细胞制备出了能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞（7×19 CAR-T）”，抗肿瘤效果提高了至少4倍。
二、临床试验阶段
1.科济生物的CAR-Claudin 18.2 T细胞治疗胃癌胰腺癌
2018年9月，科济生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据。
接受治疗的12名患者中，8名患者经历了不同程度肿瘤消退。特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6名患者中有5名达到客观缓解（其中1名待确认客观缓解），另外1名达到完全缓解。
2.优瑞科的ET140202 ARTEMISTM T细胞治疗肝癌
2018年9月，优瑞科发布了其在研的ET140202 ARTEMISTM T细胞免疫疗法治疗甲胎蛋白阳性晚期肝细胞肝癌（一种最普遍的肝癌）患者的的临床数据。
研究结果表明ET140202 T细胞疗法未引起任何细胞因子释放综合症（CRS）以及药物相关的神经毒性，显示了良好的安全性。已经接受治疗的6位受试者中，有三位达到肿瘤消退。其中一名通过静脉输注用药的晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。
3.Cell Medica的CAR-NKT细胞治疗神经母细胞瘤
2018年9月，Cell Medica宣布全球首例儿童神经母细胞瘤患者已经成功接受了该公司在研的自体CAR-NKT疗法CMD-501。
CMD-501（GD2-CAR NKT）靶向GD2，并结合基因工程嵌合抗原受体（CARs）和IL-15细胞因子的分泌，在免疫抑制肿瘤微环境下维持治疗细胞的活性。
4.西雅图儿童医院的创新CAR-T疗法治疗肉瘤、肾癌和神经母细胞瘤
2018年8月，针对复发或难治性非中枢神经系统表达EGFR蛋白的儿童和年轻人实体瘤患者，西雅图儿童医院宣布开启了一项创新CAR-T临床试验（NCT03618381），代号为“STRIvE-01”。
研究人员使用EGFR806抗体对CAR- T细胞进行武装，希望有选择地发现并摧毁表达EGFR的实体肿瘤细胞，并限制其对正常组织的毒性。
5.MSKCC的CAR-T治疗间皮瘤
2018年5月， MSKCC的CAR-T（靶向间皮素MSLN）使用第二代CD28共刺激MSLN CAR和Icaspase-9安全基因（IcasM28z）治疗间皮瘤。
临床结果显示：12例恶性胸膜疾病患者，6名患者外周血中检测到了CAR-T细胞，7名患者接受了抗PD-1检查点抑制剂治疗（Keytruda），患者没有经历毒性反应。其中一名MPM患者的PET扫描显示完全缓解，该患者在CAR -T细胞输注后8个月保持临床上的良好状态。
6.普珩生物的新一代CAR-T治疗复发/难治性IV期肾细胞癌
2018年1月，上海普珩生物技术有限公司宣布，用于治疗转移性肾细胞癌的两个新型肿瘤酸性微环境激活CAR-T产品临床试验信息正式公布在clinicaltrials.gov上（NCT03393936）。
由生物谷和上海市东方医院（同济大学附属东方医院）联合主办的2019(第十届)细胞治疗国际研讨会暨上海市继续医学教育-干细胞库的资源应用与产业化规范将于2019月5月17至19日在上海召开。本次会议以"加快中国细胞治疗产品的上市"为主题，重点聚焦细胞治疗监管政策、实体瘤治疗、细胞治疗临床研究、细胞治疗生产制造工艺，干细胞制备与质控规范、安全与风险管控等主题。参加继续教育考核通过者可授予上海市Ⅰ类继续教育学分10 分。
会议日程：
会议联系人：
何老师
E-mail: chunxing.he@medsci.cn
Mt: 17321098232
参考文献：
1.Rafiq S, Yeku O O, Jackson H J, et al. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(9).
2.Hua J , Huiping G , Juan K , et al. Selective Targeting of Glioblastoma with EGFRvIII/EGFR Bi-targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell[J]. Cancer Immunology Research, 2018:canimm.0044.2018-.
3.Deepak R , Ming-Hsin Y , David R , et al. Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Gut, 2018:gutjnl-2018-316595-.
4.Adachi K, Kano Y, Nagai T, et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(4).
5.Hua J , Zhimin S , Peng W , et al. Claudin18.2-Specific Chimeric Antigen Receptor Engineered T?Cells for the Treatment of Gastric Cancer[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2018.
将这一技术扩展到实体瘤是近年的一大主题，越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展：靶向神经节苷脂（GD2）治疗神经母细胞瘤，靶向间皮素（meso）治疗胰腺癌，靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌，靶向δ样蛋白3（DLL3）治疗小细胞肺癌，靶向整合素相关蛋白（CD47）治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。
然而，大多临床试验的初步结果却不尽如人意，有效性远远低于CAR-T治疗血液肿瘤，且常伴随毒性。尽管如此，众多的科研工作者长期致力于CAR-T的改造和优化，通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制，以期将更多的适应症纳入到这一突破性技术的治疗范围中。
一、临床前试验阶段
1.装备PD-1迷你抗体的CAR-T细胞疗法
2018年8月，Eureka Therapeutics和MSK合作开发新型CAR-T细胞的研究发表在《Nature Biotechnology》上，新设计的CAR-T细胞能够分泌一种迷你版本的检查点阻断抗体PD-1，从而激活附近的T细胞帮助以对抗肿瘤。
2.可控的CAR-T细胞疗法
2018年8月，悉尼新南威尔士大学和加利福尼亚大学合作开发的新型CAR-T细胞的研究发表在《Gut》上，该CAR-T细胞的活性由肿瘤抗原特异性重组基于Fab的“开关”的剂量控制，可提供完全可控的免疫反应。
3.针对脑瘤的双靶点CAR-T细胞疗法
2018年9月，上海交通大学医学院与科济生物合作开发的EGFR/EGFRvIII双靶点CAR-T细胞的研究发表在《Cancer Immunology Research》上，该团队开发了一个人源化抗体M27，可以同时特异性识别胶母细胞瘤细胞中的EGFR和EGFRvIII，避免脱靶引起的毒副反应。
4.针对胰腺癌的三靶点CAR-T细胞疗法
2018年6月，贝勒医学院的研究发表在《Cancer Discovery》上，该新型CAR-T细胞疗法（称为SmarT-细胞）同时靶向三种抗原（PSCA、TGF和IL4），临床前研究证实增强了抗肿瘤活性和选择性，而且没有副作用。
5.消除多种实体瘤并预防复发的超级CAR-T
2018年3月，日本科学家Koji Tamada的一项重磅研究发表在《Nature Biotechnology》上，通过将IL-7以及CCL19基因转入CAR-T细胞制备出了能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞（7×19 CAR-T）”，抗肿瘤效果提高了至少4倍。
二、临床试验阶段
1.科济生物的CAR-Claudin 18.2 T细胞治疗胃癌胰腺癌
2018年9月，科济生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据。
接受治疗的12名患者中，8名患者经历了不同程度肿瘤消退。特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6名患者中有5名达到客观缓解（其中1名待确认客观缓解），另外1名达到完全缓解。
2.优瑞科的ET140202 ARTEMISTM T细胞治疗肝癌
2018年9月，优瑞科发布了其在研的ET140202 ARTEMISTM T细胞免疫疗法治疗甲胎蛋白阳性晚期肝细胞肝癌（一种最普遍的肝癌）患者的的临床数据。
研究结果表明ET140202 T细胞疗法未引起任何细胞因子释放综合症（CRS）以及药物相关的神经毒性，显示了良好的安全性。已经接受治疗的6位受试者中，有三位达到肿瘤消退。其中一名通过静脉输注用药的晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。
3.Cell Medica的CAR-NKT细胞治疗神经母细胞瘤
2018年9月，Cell Medica宣布全球首例儿童神经母细胞瘤患者已经成功接受了该公司在研的自体CAR-NKT疗法CMD-501。
CMD-501（GD2-CAR NKT）靶向GD2，并结合基因工程嵌合抗原受体（CARs）和IL-15细胞因子的分泌，在免疫抑制肿瘤微环境下维持治疗细胞的活性。
4.西雅图儿童医院的创新CAR-T疗法治疗肉瘤、肾癌和神经母细胞瘤
2018年8月，针对复发或难治性非中枢神经系统表达EGFR蛋白的儿童和年轻人实体瘤患者，西雅图儿童医院宣布开启了一项创新CAR-T临床试验（NCT03618381），代号为“STRIvE-01”。
研究人员使用EGFR806抗体对CAR- T细胞进行武装，希望有选择地发现并摧毁表达EGFR的实体肿瘤细胞，并限制其对正常组织的毒性。
5.MSKCC的CAR-T治疗间皮瘤
2018年5月， MSKCC的CAR-T（靶向间皮素MSLN）使用第二代CD28共刺激MSLN CAR和Icaspase-9安全基因（IcasM28z）治疗间皮瘤。
临床结果显示：12例恶性胸膜疾病患者，6名患者外周血中检测到了CAR-T细胞，7名患者接受了抗PD-1检查点抑制剂治疗（Keytruda），患者没有经历毒性反应。其中一名MPM患者的PET扫描显示完全缓解，该患者在CAR -T细胞输注后8个月保持临床上的良好状态。
6.普珩生物的新一代CAR-T治疗复发/难治性IV期肾细胞癌
2018年1月，上海普珩生物技术有限公司宣布，用于治疗转移性肾细胞癌的两个新型肿瘤酸性微环境激活CAR-T产品临床试验信息正式公布在clinicaltrials.gov上（NCT03393936）。
由生物谷和上海市东方医院（同济大学附属东方医院）联合主办的2019(第十届)细胞治疗国际研讨会暨上海市继续医学教育-干细胞库的资源应用与产业化规范将于2019月5月17至19日在上海召开。本次会议以"加快中国细胞治疗产品的上市"为主题，重点聚焦细胞治疗监管政策、实体瘤治疗、细胞治疗临床研究、细胞治疗生产制造工艺，干细胞制备与质控规范、安全与风险管控等主题。参加继续教育考核通过者可授予上海市Ⅰ类继续教育学分10 分。
会议日程：
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Mt: 17321098232
参考文献：
1.Rafiq S, Yeku O O, Jackson H J, et al. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(9).
2.Hua J , Huiping G , Juan K , et al. Selective Targeting of Glioblastoma with EGFRvIII/EGFR Bi-targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell[J]. Cancer Immunology Research, 2018:canimm.0044.2018-.
3.Deepak R , Ming-Hsin Y , David R , et al. Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Gut, 2018:gutjnl-2018-316595-.
4.Adachi K, Kano Y, Nagai T, et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(4).
5.Hua J , Zhimin S , Peng W , et al. Claudin18.2-Specific Chimeric Antigen Receptor Engineered T?Cells for the Treatment of Gastric Cancer[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2018.
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