多篇重要文章聚焦科学家们在线粒体研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了多篇重要文章，共同聚焦科学家们在线粒体研究领域取得的新成果，分享给大家！

线粒体在弓形虫感染期间脱落SPOT。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abi4343

【1】Science：揭示线粒体脱落线粒体外膜应对感染引起的应激机制

doi：10.1126/science.abi4343

线粒体是一种动态的细胞器，它协调许多对生命至关重要的细胞功能，包括各种代谢过程、细胞分裂和分化以及免疫信号传导。为了执行这些不同的功能，线粒体必须与细胞质沟通，这项任务由作为线粒体和细胞其他部分之间的通道的线粒体外膜（outer mitochondrial membrane， OMM）介导。因此，保持线粒体外膜的完整性对细胞的平衡至关重要。尽管已经描述了对小分子人工诱导的应激的反应，但对哺乳动物细胞对自然发生的线粒体外膜应激的反应机制知之甚少。

一些细胞内微生物与宿主的线粒体外膜接触或释放靶向线粒体外膜的蛋白。在一项新的研究中，来自德国科隆大学和马克斯普朗克生物老龄化研究所等研究机构的研究人员推断，微生物感染可以作为研究细胞对天然线粒体外膜应激作出反应的模型。为此，他们选择了人类寄生虫弓形虫，因为它将宿主线粒体与它自身的寄生虫空泡捆绑在一起；在被感染的细胞中，宿主线粒体外膜与寄生虫空泡膜之间形成了紧密的膜贴合区域。为了解决弓形虫如何影响宿主细胞线粒体外膜的问题，他们对稳定表达靶向线粒体外膜的绿色荧光蛋白（GFP）的受感染哺乳动物细胞进行了活细胞成像。他们发现，与弓形虫空泡接触的线粒体释放出含有线粒体外膜的较大结构，他们称之为“SPOT”。对固定细胞和活细胞中的SPOT的分析显示，SPOT不包含线粒体基质和线粒体内膜（inner mitochondrial membrane， IMM）的蛋白。

【2】Cell：重大进展！新型线粒体碱基编辑器成功开发！线粒体基因组编辑的新时代来临

doi：10.1016/j.cell.2022.03.039

在一项新的研究中，来自韩国基础科学研究所（IBS）基因组工程中心的研究人员开发出一种新的基因编辑平台，称为转录激活因子样效应物相关脱氢酶（transcription activator-like effector-linked deaminase， TALED）。TALED是能够在线粒体中进行A→G碱基转换的碱基编辑器。这一发现是几十年来治疗人类遗传疾病的一个高潮，而且TALED可以被认为是基因编辑技术中最后一块缺失的拼图。相关研究结果于2022年4月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases”。

研究者Kim Jin-Soo解释说，“有一些极其讨厌的遗传疾病是由于线粒体DNA的缺陷而产生的。例如，导致双眼突然失明的莱伯遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy， LHON）是由线粒体DNA的一个简单单点突变引起的。”另一种与线粒体基因有关的疾病是线粒体脑肌病伴乳酸中毒和中风样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes， MELAS），它慢慢地破坏了患者的大脑。一些研究甚至表明，线粒体DNA的异常也可能是退行性疾病的原因，如阿尔茨海默病和肌肉萎缩症。

线粒体基因组是由母系遗传的。线粒体DNA有90个已知的致病性点突变，每5000人中至少有1人会发生这类突变。由于对线粒体的递送方法的限制，许多现有的基因组编辑工具无法使用。例如，CRISPR-Cas平台不适用于编辑线粒体中的这类突变，因为向导RNA（gRNA）无法进入这种细胞器本身。Kim补充说，“另一个问题是，这些线粒体疾病的动物模型很匮乏。这是因为目前不可能设计出构建动物模型所需的线粒体突变。缺乏动物模型使得开发和测试这些疾病的治疗方法非常困难。”

【3】Nat Immunol：线粒体的呼吸链或能维持机体的炎症水平

DOI：10.1038/s41590-022-01185-3

NLRP3炎性小体与无菌和病原体依赖性的炎症发生有关，其功能失调是引发多种慢性疾病的原因和基础，线粒体能通过参与包括产生线粒体活性氧（ROS）在内的多种机制来被认为是NLRP3炎性小体的调节子。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Mitochondrial electron transport chain is necessary for NLRP3 inflammasome activation”的研究报告中，来自美国西北大学的研究人员通过研究发现，线粒体的呼吸链或许对于与炎症和慢性疾病进展相关的另一种蛋白复合体的激活非常必要，线粒体的呼吸链是一系列对于细胞呼吸和能量产生非常重要的蛋白质复合体。

研究者Navdeep Chandel说道，本文研究表明，抑制线粒体的呼吸链或能在遗传上和药理学上抑制NLRP3炎性小体的激活，该炎性小体是一种蛋白复合体，其能被病毒或细菌感染所激活，而且能通过诱发促炎性细胞因子的释放来引发组织损伤以及多种慢性疾病的进展，包括肥胖、阿尔兹海默病和2型糖尿病等。此前研究结果表明，NLRP3炎性小体能被线粒体所调节，尤其是通过产生线粒体活性氧，尤其是超氧化物和过氧化氢。

当前研究中，研究者Chandel及其同事利用遗传测序技术及药理学策略研究了巨噬细胞（尤其是白细胞），并分析了线粒体ROS对于激活NLRP3炎性小体的必要性。让他们惊讶的是，线粒体ROS并不是必需的，此外，线粒体呼吸链复合体I， II， III和V的抑制剂还能阻断NLRP3炎性小体的激活，这些呼吸链对于细胞内能量的正常产生非常重要。此外，研究者还发现，正常情况下能在机体中产生且作为广泛使用的营养补充剂的肌酸（creatine）或能增强磷酸肌酸(phosphocreatine)的产生，后者对于细胞内正常的能量产生非常重要，且会被呼吸链抑制剂所耗尽，而呼吸链抑制剂反而会维持炎性小体的激活。

肝脏免疫组化染色及各自定量

图片来源: https://doi.org/10.1002/hep.32149

【4】Hepatology： 线粒体促进巨噬细胞活化促进肝脏再生

doi：10.1002/hep.32149

肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是移植后早期器官衰竭的主要原因，因为线粒体呼吸和ATP产生受到影响。供体短缺延长了肝脏供体标准，包括更易受IRI影响的老年或脂肪肝。考虑到缺乏有效的治疗方法和广泛的移植等待名单，本文的目标是通过沉默甲基化控制的J蛋白(MCJ)，在IRI和肝再生的三个临床前模型中表征线粒体活动加速的影响，重点放在代谢受损的动物模型上。

肝移植是治疗急性肝功能衰竭和终末期肝病的唯一有效方法。由于器官供应不足是肝移植的主要限制，在过去的几十年里，人们做出了重大努力来增加扩展标准器官的使用，包括那些来自老年捐赠者或心脏死亡(Dcd)后的身体的器官。此外，还寻求旨在提高这些器官的质量和降低移植后器官功能障碍风险的策略，特别是新的机械灌注策略。然而，随着预期寿命以及肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在普通人群中的流行迅速增加，老年已故捐赠者或患有脂肪肝的捐赠者的发病率也增加了。年龄大或脂肪变性的供者与肝移植结局之间的关系已被广泛研究，但结果是相互矛盾的。然而，使用这些边缘移植物时，早期同种异体移植物功能障碍和再灌注后综合征的发生率一直较高。

缺血再灌注损伤(IRI)是再灌注后综合征的致病因素之一。线粒体功能障碍、活性氧(ROS)和ATP耗竭是介导缺血再灌注(IR)后损伤的主要过程，特别是在代谢受损的老年和脂肪变性肝脏中。这些因素除了导致对IRI的耐受性较差外，还会限制移植物恢复过程中的增殖，阻碍肝脏再生。因此，旨在减少活性氧的产生和肝脏损伤、改善线粒体功能和ATP再合成的策略可能有助于扩大可供移植的池。该策略的益处可以扩展到经历长时间缺血时间手术的患者，例如肝切除，这是治疗恶性肝病的常用方法。

【5】Aging Cell：纠正细胞中线粒体的功能或能预防机体衰老过程中肌肉的损失

DOI：10.1111/acel.13583

衰老过程中肌肉质量和力量的丧失被称为“肌肉减少症”（sarcopenia），其影响着老年人群，同时该疾病也是一种机体退化的过程，常常会给患者带来福祉的减少以及对他人依赖性的增加；如今越来越多的研究证据表明，这种形式的肌肉萎缩症与机体的慢性炎症有关，但炎症是何时以及如何发生的，研究人员或许并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Aging Cell上题为“Coordination of mitochondrial and lysosomal homeostasis mitigates inflammation and muscle atrophy during aging”的研究报告中，来自西班牙巴塞罗那科学技术学院等机构的科学家们通过研究发现，促进肌肉萎缩症的炎性过程或许与细胞中损伤线粒体的积累有关，同时研究人员还描述了与受损线粒体清除相关的BNIP3蛋白的水平增加如何更好地与肌肉衰老直接相关。

研究者David Sebastián说道，如果BNIP3的水平在老龄人群机体中较低时，就会有更多的损伤线粒体积累并诱发机体的炎性过程，从而就会引发肌肉萎缩症发生；目前研究人员并不清楚为何有些人群机体中的BNIP3水平较高，而其他人机体中BNIP3的水平较低。这项研究中，研究人员利用培养的细胞、小鼠模型以及来自年轻人和老年人机体中的样本进行了相关研究。

作为细胞中的能量工厂，线粒体对于机体健康至关重要；因此细胞就必须确保这些细胞器处于良好的状态，随着机体线粒体的衰老，其就不再会正常发挥作用了，此时机体就会通过一种线粒体自噬的过程来移除或回收损伤或衰老的线粒体。随着机体年龄增长，这个过程或许就变得不那么有效了，缺陷的线粒体就会趋于开始积累，研究者考虑到，这一点或许能通过BNIP3水平的增加来进行补充，从而就会刺激线粒体自噬，除了能与线粒体膜结合来移除这些细胞器外，BNIP3还会影响溶酶体的功能，而溶酶体对于移除细胞中受损的组分非常重要。

【6】Circulation：线粒体中的端粒酶反转录酶或能保护人类抵御心肌梗死等疾病发生

DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051923

端粒酶的催化亚单位—端粒酶反转录酶（TERT，Telomerase Reverse Transcriptase）在机体心血管系统中具有保护性功能，TERT不仅存在于细胞核中，还存在于线粒体中；然而，研究人员并不清楚细胞核或线粒体中的TERT是否与他们所观察到的心血管保护性角色有关，而且目前缺少合适的工具来阐明其中的机制。

近日，一篇发表在国际杂志Circulation上题为“Mitochondrial Telomerase Reverse Transcriptase Protects from Myocardial Ischemia/reperfusion Injury by Improving Complex I Composition and Function”的研究报告中，来自德国的科学家们通过研究首次发现，在心血管系统中，细胞核中的TERT或许对于预防心肌梗死具有一定的保护性作用。

心肌细胞往往会受益于线粒体功能的增加及其被保护免于细胞死亡；而其它类型的细胞也会从线粒体功能的增加中获益，比如成纤维细胞，其对于心肌梗死后稳定的疤痕组织的产生至关重要；除了成纤维细胞外，还有内皮细胞，其对于血管化较为重要，而且还是心肌梗死区域的血液供给所需要的。在细胞核中，TERT是一种所谓的“永生化酶类”端粒酶的组分，2009年科学家就因这一研究发现而获得了诺贝尔生理学或医学奖；于是同时，研究人员发现，TERT还存在于心血管系统中细胞的线粒体中；然而，截止到目前为止，研究人员并没有有效区分TERT在线粒体和细胞中功能的差异。

【7】Redox Biology：通过调节线粒体自噬减轻PM2.5诱导血管疾病

doi：10.1016/j.redox.2021.102113

短期PM2.5暴露与血管重塑和僵硬有关。据报道，线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可改善线粒体氧化还原相关疾病的发生和发展。目前，有关MitoQ能否缓解PM2.5造成的血管损伤的数据有限。因此，本研究旨在评价MitoQ对PM2.5诱导的主动脉纤维化的保护作用。综上所述，作者的数据表明MitoQ治疗通过线粒体ROS/PINK1/Parkin介导的有丝分裂调控对PM2.5暴露后主动脉纤维化有保护作用。

环境颗粒物(PM)暴露是一个严重的全球公共健康问题，据报道，它是2019年第四大死亡风险因素，与高水平的低密度脂蛋白胆固醇、高体重指数和饮酒相比，可归因于死亡的人数更多。2017年，中国还有大约81%的人口生活在空气质量超过世界卫生组织PM2.5过渡目标I的地区。更重要的是，PM2.5是导致全球心血管疾病(CVD)死亡率和伤残率的主要环境风险因素。心血管疾病负担的日益加重使得控制心血管危险因素和预防心血管疾病成为当务之急。室外空气污染在中国可预防的疾病负担原因中排名第四。然而，干预的具体目标仍不明确。

越来越多的流行病学数据证明，短期接触PM2.5会导致高血压、冠心病和外周动脉疾病等动脉硬化性疾病的发生和发展。血管纤维化是血管重构的关键病理过程，涉及细胞外基质的过度生成和减少降解，其实质是激活血管平滑肌细胞表型转化。血管平滑肌细胞在应激源的作用下从收缩表型向合成表型转变，并伴随骨桥蛋白(OPN)等合成标记物表达的增加。PM2.5对心血管系统的易感性可能与其对血管纤维化的影响有关，但这方面的研究较少。

【8】J Immunol：系统性红斑狼疮发生期间线粒体稳态的改变或会损伤中性粒细胞胞外陷阱的形成 从而使其无法有效抵御细菌性感染

DOI：10.4049/jimmunol.2100752

炎性疾病往往涉及到病原体的清除和限制宿主组织损伤之间的微妙平衡，而这种平衡的扰乱则会促进疾病的发生，患有自身免疫性疾病的患者（比如系统性红斑狼疮）往往机体血清中拥有高水平的S100A9蛋白，且其发生感染的风险会增加。S100A9在中性粒细胞中的水平较高，且能调节对细菌病原体的抗菌活性。

近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Immunology上题为“Altered Mitochondrial Homeostasis during Systemic Lupus Erythematosus Impairs Neutrophil Extracellular Trap Formation Rendering Neutrophils Ineffective at Combating Staphylococcus aureus”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了在系统性红斑狼疮发生期间，线粒体稳态的改变或会损伤中性粒细胞胞外陷阱的形成，从而使得中性粒细胞无法有效抵御金黄色葡萄球菌的感染。

研究者表示，我们都知道，患有诸如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的患者机体血液中S100A9蛋白的水平较高，但这种蛋白质的来源，研究人员并不清楚。Andrew Monteith博士指出，高水平的S100A9或许能够反应该蛋白在中性粒细胞中水平的升高，在中性粒细胞中，其会影响其抗菌活性，并会导致自身免疫性疾病患者发生感染的风险增加。

【9】Cell：红细胞的线粒体去除缺陷有助于促进系统性红斑狼疮产生

doi：10.1016/j.cell.2021.07.021

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现自身免疫性疾病狼疮可能是由红细胞（RBC）发育过程中的缺陷引发的。这一发现可能会导致对患有这种疾病的患者进行分类和治疗的新方法。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE”。

具体而言，这些作者发现在一些狼疮患者中，成熟的红细胞无法除去线粒体。作为一种细胞器，线粒体在大多数细胞类型中帮助将氧气转换成化学能量，但在正常情形下会被红细胞去除。这种线粒体的异常停留会引发一连串不适当和有害的免疫活动，这是这种疾病的特征。研究者Virginia Pascual说，“我们的研究结果支持红细胞在驱动一个狼疮患者亚群体内的炎症方面可以发挥真正重要的作用。因此，这是对狼疮发生之谜提供了新的见解，如今可以为针对这种疾病进行治疗干预的新可能性打开大门。”

狼疮，也被称为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus），是一种慢性疾病，其特点是免疫系统对人体自身的健康组织（包括皮肤、关节、毛囊、心脏和肾脏）进行间歇性的、有时是破坏性的攻击。一种共同的基本因素是称为I型干扰素的免疫激活蛋白的产生异常升高。

【10】ARS：二甲双胍或能改善2型糖尿病患者机体的线粒体功能

DOI：10.1089/ars.2021.0019

二甲双胍是一种能治疗2型糖尿病的有效药物，而2型糖尿病的发生与患者机体线粒体功能障碍之间存在着密切关联。近日，一篇发表在国际杂志Antioxidants & Redox Signaling上题为“Does Metformin Modulate Mitochondrial Dynamics and Function in Type 2 Diabetic Patients？”的研究报告中，来自西班牙瓦伦西亚大学等机构的科学家们通过研究证实，在2型糖尿病患者机体中所发生的线粒体功能障碍或许能通过二甲双胍来对抗/中和。

线粒体是能够参与不同细胞过程的细胞器，比如分解脂质和代谢碳水化合物；此外，其还负责通过细胞呼吸来满足机体组织对能量的需求；当线粒体无法正常发挥功能时就会出现线粒体功能障碍。线粒体的功能障碍常常会诱发2型糖尿病，即一种以高血糖和高胰岛素血症为特征的慢性炎性疾病，而用于治疗2型糖尿病的一种药物就是二甲双胍，其作为抗糖尿病药物，能帮助调节患者机体的血糖水平。

研究者Victor M. Victor博士解释道，本文研究中我们发现，2型糖尿病或与线粒体功能障碍密切相关，而二甲双胍则能调节上述效应。研究人员分析了135名健康个体和120名2型糖尿病患者的人体测量指标（包括体型、体重和身材）和生化指标；这些人群都是在瓦伦西亚大学医学院的内分泌科所招募的，其中81名患者接受二甲双胍治疗，其余患者则并没有接受治疗。研究结果显示，正在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者线粒体功能障碍能得到改善，此外，在这些患者中，研究人员还观察到了患者机体中白细胞和内皮细胞之间的相互作用减少了，这就意味着与2型糖尿病相关的机体炎性水平下降了。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！