Science：揭示线粒体脱落线粒体外膜应对感染引起的应激机制

2022年1月17日讯/生物谷BIOON/---线粒体是一种动态的细胞器，它协调许多对生命至关重要的细胞功能，包括各种代谢过程、细胞分裂和分化以及免疫信号传导。

为了执行这些不同的功能，线粒体必须与细胞质沟通，这项任务由作为线粒体和细胞其他部分之间的通道的线粒体外膜（outer mitochondrial membrane, OMM）介导。因此，保持线粒体外膜的完整性对细胞的平衡至关重要。尽管已经描述了对小分子人工诱导的应激的反应，但对哺乳动物细胞对自然发生的线粒体外膜应激的反应机制知之甚少。

一些细胞内微生物与宿主的线粒体外膜接触或释放靶向线粒体外膜的蛋白。在一项新的研究中，来自德国科隆大学和马克斯普朗克生物老龄化研究所等研究机构的研究人员推断，微生物感染可以作为研究细胞对天然线粒体外膜应激作出反应的模型。为此，他们选择了人类寄生虫弓形虫，因为它将宿主线粒体与它自身的寄生虫空泡捆绑在一起；在被感染的细胞中，宿主线粒体外膜与寄生虫空泡膜之间形成了紧密的膜贴合区域。为了解决弓形虫如何影响宿主细胞线粒体外膜的问题，他们对稳定表达靶向线粒体外膜的绿色荧光蛋白（GFP）的受感染哺乳动物细胞进行了活细胞成像。他们发现，与弓形虫空泡接触的线粒体释放出含有线粒体外膜的较大结构，他们称之为“SPOT”。对固定细胞和活细胞中的SPOT的分析显示，SPOT不包含线粒体基质和线粒体内膜（inner mitochondrial membrane, IMM）的蛋白。

在确定弓形虫感染是一种诱发线粒体外膜重塑和SPOT脱落的自然应激后，这些作者接下来剖析了这些结构是如何形成的。他们发现，分泌的效应蛋白TgMAF1（Toxoplasma gondii mitochondrial association factor 1, 弓形虫线粒体关联因子1）将宿主细胞的线粒体外膜与寄生虫空泡膜捆绑在一起，这是SPOT形成所必需的。TgMAF1导致了感染期间线粒体蛋白数量的减少。

线粒体在弓形虫感染期间脱落SPOT。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi4343。

特别是，线粒体外膜蛋白mitofusin 1和mitofusin 2在感染期间遭受降解。这两种蛋白定位到SPOT上，它们通过促进线粒体对脂肪酸的摄取来介导对弓形虫的营养防御。TgMAF1诱导SPOT形成的能力取决于它与宿主线粒体外膜蛋白输入受体TOM70（translocase of the outer membrane 70, 外膜转位酶70）的结合，TgMAF1损害了TOM70的输入功能。TOM70是最佳寄生虫生长所必需的，并使TgMAF1与线粒体外膜转位酶SAM50（分拣装配复合物的50 kDa亚基）之间发生相互作用，其中SAM50是线粒体外膜-内膜之间的线粒体膜间空间桥接（MIB）复合物的一个关键组成部分。SAM50的基因切除和一种线粒体外膜靶向蛋白的过量表达诱导了SPOT样结构的形成，与感染无关。

综上所述，鉴于SAM50是线粒体输入复合物中唯一桥接线粒体外膜和线粒体内膜的成分，它能够将线粒体外膜应激转化为去除受损的线粒体外膜。TgMAF1作为一种线粒体前体蛋白发挥作用，它利用宿主受体TOM70与SAM50之间的相互作用。这使弓形虫能够劫持细胞对线粒体外膜应激---形成SPOT---作出的反应并驱动线粒体外膜的组成性脱落。因此，限制寄生虫生长的线粒体蛋白水平被耗尽，线粒体生物生成所需的输入复合物被封存在SPOT上。然而，在与感染无关的情况下，这些作者提出类似SPOT的结构可以通过切除功能失调的线粒体外膜复合物（比如输入缺陷期间的输入受体或易位酶）来减轻线粒体外膜的应激。他们发现线粒体外膜重塑发生在感染和与感染无关的情况下，这揭示了保障线粒体外膜功能的潜在细胞机制。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xianhe Li et al. Mitochondria shed their outer membrane in response to infection-induced stress. Science, 2022, doi:10.1126/science.abi4343.