2025年2月Science期刊精华

2025年2月份已经结束，2月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1. 大脑的阿片样物质通路解释了为什么我们即使吃饱了也渴望甜食

doi:10.1126/science.adp1510

大餐结束了，你吃饱了，但对甜食的渴望仍然存在。在一项新的研究中，来自马克斯·普朗克代谢研究所的研究人员如今发现，我们所说的“甜点胃（dessert stomach）”植根于大脑。让我们在饭后感到饱腹的神经细胞也是我们饭后渴望甜食的原因。相关研究结果发表在2025年2月14日的Science期刊上，论文标题为“Thalamic opioids from POMC satiety neurons switch on sugar appetite”。

PVT中的阿片类物质信号转导

为了找到“甜点胃”的原因，这些作者研究了小鼠对糖的反应，发现完全吃饱的小鼠仍然吃甜点。对小鼠大脑的研究表明，一组神经细胞，即所谓的POMC神经元，对此负有责任。一旦小鼠接触到糖，这些神经元就会变得活跃，这有助于它们的食欲。

当小鼠吃饱并吃糖时，这些神经细胞不仅会释放刺激饱腹感的信号分子，还会释放身体自身的阿片类物质之一：β-内啡肽（ß-endorphin）。β-内啡肽作用于其他具有阿片受体的神经细胞，并引发一种奖励感，导致小鼠即便吃饱了也要吃糖。

当小鼠摄入额外的糖时，大脑中的这种阿片样物质通路会被特异性激活，但当它们吃正常食物或高脂肪食物时则不会。当这些作者阻断这一通路时，小鼠不再摄入额外的糖。这种效应仅在完整的动物身上观察到。在饥饿的小鼠中，抑制β-内啡肽的释放没有效果。

2.Science：科学家绘制出新型遗传图谱，识别出1000个潜在的肾脏疾病新型疗法靶点

doi:10.1126/science.adp4753

全球有超过8亿人患有肾脏疾病，其中每年有近100万人死于肾衰竭。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Kidney multiome-based genetic scorecard reveals convergent coding and regulatory variants”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院等机构的科学家们通过研究发现了超过1000个基因或有望作为治疗肾脏疾病患者的潜在可能性靶点。通过绘制迄今为止最完整且最详细的肾脏功能基因蓝图，研究人员就有望为肾脏疾病的诊断、预防策略和治疗手段铺平道路。

此外，研究人员还创建了一种“肾脏疾病遗传记分卡”（Kidney Disease Genetic Scorecard），临床医生就能与患者一起利用这种记分卡来查看哪些特殊的基因和突变最有可能与特定的患者疾病有关。医学博士Katalin Susztak说道：“肾脏功能障碍是一个主要的全球健康问题，本文研究结果揭示了疾病风险背后的特殊基因和生物学通路。”

研究人员分析了近1000份人类肾脏样本和数十万份肾脏细胞，提供了关于这些器官内部运作机制的更清晰图像。慢性肾脏疾病在全球影响着近10%的人群健康，而且其发病率还在不断上升。目前并没有治愈疗法，现有的疗法仅能减缓慢性肾脏疾病的进展；一旦肾脏不能满足人体过滤血清、清除废弃物并调节机体电解质的需要，患有这种疾病的人群通常就需要透析或进行肾脏移植。

3.Science：一种新发现的生物标志物可以预测脑膜瘤和乳腺癌的侵袭性

doi:10.1126/science.ads2169

在一项新的研究中，来自福瑞德-哈金森癌症研究中心和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员利用一种新技术和计算方法，发现了一种能够准确预测脑膜瘤和乳腺癌结果的生物标志物。具体而言，他们指出组蛋白基因上发现的RNA聚合酶II（RNAPII）的数量与肿瘤的侵袭性和复发有关。相关研究结果发表在2025年2月14日的Science期刊上，论文标题为“RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer”。

这些组蛋白基因上RNAPII的超高水平表明癌症过度增殖，并可能导致染色体改变。这些发现表明，使用一种新的基因组技术作为潜在的癌症诊断和预后工具，可能提高精准肿瘤学方法的准确性。

论文共同第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心生物信息学和计算生物学助理教授Ye Zheng博士说，“人们忽视了组蛋白基因可能是细胞复制的限速因素，反过来又是肿瘤细胞过度增殖的有力指标。这是因为目前的RNA测序方法由于组蛋白RNA的独特结构而无法检测到它们，这意味着这些文库大大低估了它们的存在。我们的新方法结合了新的实验技术和计算管道，建立了一个全面的生态系统，可以利用多种癌症类型的活组织样本来提高肿瘤诊断和预后。”

4.Science：高水平的肾上腺髓质素或能促进肥胖相关的胰岛素抵抗

doi:10.1126/science.adr4731

胰岛素抵抗是肥胖相关2型糖尿病的标志，胰岛素的作用不仅局限于代谢细胞，而且还涉及血管，在血管中，胰岛素能增加毛细血管的血流量，还会增加胰岛素和营养物质的运输。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes”的研究报告中，来自德国马克斯普朗克心肺研究所等机构的科学家们通过研究发现，肾上腺髓质素（ADM，Adrenomedullin）能抑制内皮胰岛素信号并导致肥胖相关胰岛素耐受的发生。

相关研究结果表明，血浆中ADM水平的升高会损伤机体内皮细胞中胰岛素受体的功能，从而导致血管中胰岛素运输的减少和全身性的胰岛素抵抗。肥胖是2型糖尿病发生的主要风险因素，胰岛素抵抗在疾病进展过程中扮演着重要角色，胰岛素的代谢作用依赖于其通过内皮细胞的运输，在内皮细胞中，胰岛素能增加血流量并促进目标组织的营养吸收，此前被认为与肥胖相关的内皮胰岛素抵抗机制，目前研究人员并不清楚。

这项研究中，研究人员分析了ADM的作用，ADM是一类肽类激素，其在肥胖人群和小鼠机体血浆中的水平较高。在人类和小鼠机体中，血浆中ADM的水平往往与肥胖和2型糖尿病发生有关，利用人类内皮细胞，研究者发现，ADM能通过蛋白质-酪氨酸磷酸酶1B来抑制胰岛素受体的磷酸化过程，从而降低胰岛素信号的传导。在体内，研究人员工程化改造了内皮特异性的敲除小鼠，其要么缺乏Gs（通过Gas基因剔除），要么缺乏ADM受体（CALCRL），同时利用高脂肪饮食来挑战它们。

在变胖过程中，这些敲除小鼠能表现出机体中葡萄糖耐量的明显改善，而且骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素信号也会增强；对脂肪细胞中ADM的分离敲除结果表明，脂肪细胞是肥胖小鼠机体血浆中ADM水平升高的主要来源。在分子水平上，ADM能诱发Gs偶联信号，从而升高cAMP信号并激活蛋白激酶A（PKA），而PKA随后会对PTP1B上的丝氨酸205位点进行磷酸化修饰，增加磷酸酶的活性；这种增强的磷酸酶功能就会促使胰岛素受体在关键的酪氨酸残基上发生去磷酸化，并减少内皮细胞中的胰岛素受体信号。

5.为何有些男性不能产生足够的精子？Science揭示Y染色体上的基因在小鼠雄性生育能力中的作用

doi:10.1126/science.ads6495

在一项新的研究中，来自弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员揭示了Y染色体上的哪些基因调控精子的发育，并影响雄性小鼠的生育能力。这项研究或能帮助科学家们理解为什么有些男性不能产生足够的精子，从而导致不育。

通常情况下，雄性动物有一个Y染色体拷贝和一个X染色体拷贝，而雌性动物有两个X染色体拷贝。虽然科学家们知道Y染色体对雄性生育能力至关重要，但具体哪些基因最为重要，以及它们如何发挥作用，一直是个谜。

小鼠胚胎干细胞中Y染色体上基因的靶向和筛选管道

为了揭开这个谜底，研究人员培育了13种不同的小鼠模型，每种模型都去除了Y染色体上的不同基因，然后研究了这些小鼠的生育能力。他们仔细观察了成年小鼠的繁殖表现，包括后代数量、产生的精子数量，以及精子的外观和活力。

研究人员发现，Y染色体上的几个基因对雄性小鼠的繁殖至关重要。如果这些基因被移除，雄性小鼠会因为缺少精子、精子数量减少、无法生成精子干细胞库或精子形状和运动异常，而无法繁殖后代。有趣的是，其他一些基因单独去除时没有明显影响，但如果一起去除则会导致精子异常。例如，有三个基因模拟了人类Y染色体上的AZFa区域，该区域的缺失是男性严重不育的常见原因。

这项研究不仅揭示了多个基因在精子生成中的作用，还表明这些基因之间存在补偿机制。这意味着，某些不孕症可能是由于同时丢失了多个基因造成的。此外，Y染色体上的某些基因在心脏和大脑等其他器官中也很活跃，这暗示它们可能在这些器官的功能中扮演重要角色。

6.Science：广泛中和抗体MEDI8852可预防预防猴子患上严重的禽流感

doi:10.1126/science.ado6481

在一项新的研究中，来自匹兹堡大学和美国国家卫生研究院疫苗研究中心的研究人员报道，一种基于预防性抗体的免疫疗法可以保护猴子免受H5N1禽流感病毒引起的严重疾病。这种预防性的广泛中和抗体可以识别这种禽流感病毒中的一个相对稳定的区域，与靶向流感病毒中更容易发生突变的结构的抗体相比，它不太容易失去效力。

肺部中的病毒定量和成像

论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院免疫学副教授Douglas Reed博士说，“这种预防方法在控制感染爆发和遏制禽流感大流行方面非常有用。在我们的测试中，这种抗体表现良好。该抗体可能用于预防弱势群体的严重疾病，也有助于我们建立血液中抗体水平的测试阈值，这将有助于判断一种通用流感疫苗产生的免疫保护作用。”

该团队指出，开发预防流感病毒感染的一个特别关注点在于这种病毒能够快速适应新的条件和环境。由于季节性流感病毒会发生变化，逃避前几年建立的免疫反应，因此必须每年重新配制一种有效的季节性流感疫苗，以匹配主要的毒株。靶向不同流感病毒分离株（如新研究中测试的H5N1毒株）中保守的血凝素茎部区域的抗体规避了上述挑战，并提供了广泛的中和保护。

在这项新的研究中，用中等剂量的广泛中和抗体MEDI8852预处理的猴子普遍免受严重疾病和死亡的影响。除了证实这种抗体在预防严重不良健康后果方面的有效性外，该团队还能够确定它提供保护所需的最低血清浓度——这一测量值可用于确定潜在通用流感疫苗的保护阈值。

7.Science：新研究揭示抓痒通过肥大细胞激活加剧过敏性炎症和提高宿主防御

doi:10.1126/science.adn9390

一项新研究揭示了抓挠如何加剧一种名为过敏性接触性皮炎（allergic contact dermatitis）的湿疹小鼠模型的炎症和肿胀。相关研究结果发表在Science期刊上，论文标题为“Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation”。

抓挠与FcεRI肥大细胞活化协同作用，驱动过敏性皮肤炎症

论文通讯作者、匹兹堡大学皮肤病学与免疫学教授Daniel Kaplan博士说，“起初，这些发现似乎引入了一个悖论：如果抓痒对我们不好，为什么感觉这么好？抓挠通常是令人愉快的，这表明，为了进化，这种行为必须提供某种益处。我们的研究通过提供抓挠也能防御细菌性皮肤感染的证据，帮助解决了这一悖论。”

过敏性接触性皮炎是对过敏原或皮肤刺激物的过敏反应，包括毒藤和某些金属，如镍，可导致瘙痒、肿胀的皮疹。经常无法抗拒的抓挠冲动会引发进一步的炎症，使症状恶化并减缓愈合。

为了弄清楚是什么驱动了这种恶性循环，Kaplan、论文第一作者、匹兹堡大学医学科学家培训项目的学生Andrew Liu和他们的团队使用诱导瘙痒的过敏原在正常小鼠和那些因为缺乏瘙痒感应神经元而不发痒的小鼠的耳朵上诱发湿疹样症状。

当正常小鼠被允许抓挠时，它们的耳朵会肿胀并充满称为中性粒细胞的炎症性免疫细胞。相比之下，因戴着伊丽莎白时代的小项圈而无法抓挠的正常小鼠的炎症和肿胀要轻得多，而缺乏瘙痒感应神经元的小鼠的炎症和肿胀也会轻得多。这项实验证实，抓挠会进一步加重皮肤症状。

接下来，这个研究团队发现，抓挠会导致痛觉神经元释放一种名为P物质的化合物。反过来，P物质会激活肥大细胞，而肥大细胞是炎症的关键协调者，通过招募中性粒细胞来驱动瘙痒和炎症。

8.Science：新研究揭示肌肉产生的myostatin蛋白促进FSH激素产生

doi:10.1126/science.adi4736

一项新的研究表明，身体肌肉和垂体腺之间新发现的一条通信线路可能在女性生育能力中发挥意想不到的作用。具体而言，来自麦吉尔大学的研究人员发现，肌肉中产生的一种蛋白有助于控制这种位于大脑底部的豌豆大小的腺体中产生的一种激素的释放。这一发现可能会为不孕不育带来新的治疗选择。

对Acvr1b/Tgfbr1双cKO小鼠的表征

这项研究中所研究的垂体激素，即卵泡刺激激素（follicle-stimulating hormone, FSH），促进卵巢中卵子的成熟。FSH的缺乏会导致不孕。

肌肉产生的这种称为肌肉生长抑制素（myostatin）的蛋白是身体对肌肉生长的天然制动器。通过对小鼠的研究，这些作者发现降低myostatin水平会延迟青春期并降低生育能力。恢复myostatin可以提高FSH水平，但这是否可以恢复生育能力仍在研究中。

旨在阻断myostatin以增强肌肉的药物正在开发中，用于治疗肌肉营养不良等疾病。制药公司也在测试阻断myostatin是否可以帮助使用可导致脂肪和肌肉减少的GLP-1受体减肥药物（比如索马鲁肽）的人保护肌肉。

9.Science：新研究揭示一种有助于克服恐惧反应的大脑机制

doi:10.1126/science.adr2247

在一项新的研究中，来自伦敦大学学院塞恩斯伯里-威康中心的研究人员揭示了使小鼠克服本能恐惧的精确大脑机制。这一发现可能对开发针对恐惧相关疾病的治疗方法产生影响，如恐惧症、焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）。相关研究结果发表在2025年2月7日的Science期刊上，论文标题为“Overwriting an instinct: Visual cortex instructs learning to suppress fear responses”。

小鼠通过数天的学习来抑制本能的恐惧反应，这一过程因plHVA失活而受损

该团队使用一种创新的实验方法，研究了小鼠头顶上有一个扩大的阴影，模拟正在接近的空中捕食者。最初，这些小鼠在遇到这种视觉威胁时寻求庇护。然而，在反复暴露且没有实际危险的情况下，它们学会了保持冷静而不是逃跑，这就为这个研究团队提供了一种研究抑制恐惧反应的模型。

基于Hofer实验室之前的研究，这个研究团队知道，大脑中一个称为腹外侧膝状核（ventrolateral geniculate nucleus, vLGN）的区域在活动时可以抑制恐惧反应，并且能够跟踪对先前威胁经历的了解。vLGN还从大脑皮层的视觉区域接收强烈的输入，因此他们探索了这种神经通路是否在学习不害怕视觉威胁方面发挥了作用。

这项研究揭示了这一学习过程中的两个关键组成部分：1）视觉皮层的特定区域被证明对该学习过程至关重要；2）vLGN存储了这些学习诱导的记忆。

10.重启“细胞能量工厂”！Science：逆转线粒体损伤或有助于治愈2型糖尿病

doi:10.1126/science.adf2034

之前的研究发现，糖尿病患者的胰腺β细胞——负责生产胰岛素的细胞，拥有异常的线粒体，无法正常生成能量。但科学家们一直不清楚为什么这些β细胞会变得如此。

最近，密歇根大学的一组研究人员在小鼠身上进行了一项新研究，揭示了功能失调的线粒体是如何触发一种反应，影响β细胞的成熟和功能的。相关研究结果于2025年2月6日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues”。

β细胞中线粒体自噬的丧失导致线粒体形态异常

为了探究这个问题，Walker及其团队破坏了三个对线粒体功能至关重要的组件：线粒体DNA、清除受损线粒体的途径，以及在β细胞中保持健康线粒体池的方法。Walker指出，“在这三种情况下，相同的应激反应被激活，导致β细胞变得不成熟，停止分泌足够的胰岛素，并且基本上失去了它们作为β细胞的身份。这表明线粒体可以通过向细胞核发送信号来改变β细胞的命运。”

他们不仅在小鼠中证实了这一点，还在人类胰岛细胞中得到了相同的结果。随后，研究团队将目光投向了其他受糖尿病影响的细胞类型。论文通讯作者、密歇根大学糖尿病研究中心主任Scott A. Soleimanpour博士表示：“糖尿病不仅仅影响一个系统——体重增加、肝脏过度产糖、肌肉功能障碍等都是其症状的一部分。因此，我们也想看看其他组织。”

他们在肝细胞和脂肪储存细胞中重复了实验，发现了同样的应激反应被激活的现象。这意味着，无论细胞类型如何，线粒体损伤并不会直接导致细胞死亡，而是让它们变得不再能正常工作。这一发现激发了一个新的想法：如果可以修复这些损伤，或许就能恢复细胞的功能。（生物谷 Bioon.com）