Science子刊：对特定的造血干细胞亚群进行CRISPR-Cas9基因编辑可有效逆转多种血液疾病的症状
来源：本站原创 2019-08-10 06:58
2019年8月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心等研究机构的研究人员利用CRISPR-Cas9对长寿的造血干细胞进行编辑，从而逆转在包括镰状细胞病和β地中海贫血在内的几种血液疾病中观察到的临床症状。这是科学家们首次对成体造血干细胞中的一个特定亚群的遗传组成进行特异性编辑，其中造血干细胞是血液和免疫系统中所有细胞的来源。相关研究结果近期发表在Scie
2019年8月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心等研究机构的研究人员利用CRISPR-Cas9对长寿的造血干细胞进行编辑，从而逆转在包括镰状细胞病和β地中海贫血在内的几种血液疾病中观察到的临床症状。这是科学家们首次对成体造血干细胞中的一个特定亚群的遗传组成进行特异性编辑，其中造血干细胞是血液和免疫系统中所有细胞的来源。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates”。
这项原理验证研究表明对靶向干细胞进行高效修饰可能会降低血液疾病和其他疾病的基因编辑治疗成本，同时降低可能产生的副作用的风险。
论文通讯作者、弗雷德哈钦森癌症研究中心干细胞与基因治疗项目主任Hans-Peter Kiem说道，“通过展示如何针对一种疾病高效地编辑这个特定的细胞群体，我们希望对诸如HIV感染和一些癌症之类的疾病使用这种相同的方法。”
Kiem说道，“靶向这个造血干细胞亚群可能潜在地帮助数百万患有血液疾病的人。”
在这项有望导致人体临床试验的临床前研究中，这些研究人员选择了一个与镰状细胞病和β-地中海贫血相关的基因，这两种血液疾病都是由血红蛋白产生中存在的遗传缺陷导致的。其他的研究已表明重新激活一种在胎儿发育过程中起作用的但在我们的第一个生日时就不再产生的血红蛋白版本---胎儿血红蛋白，就可逆转疾病症状。
这些研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑移除一部分通常会阻止胎儿血红蛋白产生的遗传密码。利用CRISPR切割这段控制性的DNA片段使得红细胞能够持续地产生升高水平的胎儿血红蛋白。
这些研究人员对靶向干细胞进行了高效编辑：在输注之前，78%的靶向干细胞在实验室培养皿中发生了编辑。一旦输注到体内后，这些经过编辑的干细胞在体内定植、增殖并产生血细胞，其中30%的血细胞含有经过编辑的遗传密码。这导致高达20%的红细胞携带胎儿血红蛋白，这种类型的血红蛋白可逆转镰状细胞病和地中海贫血中的疾病症状。
Kiem说道，“我们不仅能够高效地编辑这些干细胞，我们还发现它们能够高水平地定植，这让我们非常期待将它转化为一种针对人体的高效疗法。20%的红细胞携带胎儿血红蛋白---我们利用这种方法观察到的情形---足以逆转镰状细胞病的症状。”
这些研究人员还认为，对治疗益处所需的更少细胞群体进行基因修复将减少安全性问题并降低脱靶效应的风险。
论文共同第一作者、Kiem实验室研究员Olivier Humbert博士说道，“鉴于CRISPR技术仍处于早期开发阶段，证实我们的方法是安全的是比较重要的。我们在经过编辑的细胞中并未发现有害的脱靶突变，而且我们当前正在进行长期随访研究以验证没有任何不良影响的发生。”
这是第一项特异性地对一小部分造血干细胞进行编辑的研究，Kiem团队在2017年发现这部分造血干细胞完全负责再生完整的血液和免疫系统。为了区分，Kiem团队将这一部分造血干细胞称为CD90细胞，这是根据蛋白标志物CD90命名的，这种蛋白标志物可让CD90细胞与其余的造血干细胞（携带另一种蛋白标志物：CD34）区别开来。
这种干细胞群体的自我更新特性使得它们成为进行基因治疗的强大潜在候选者，这是因为它们能够长期地产生这些经过基因修饰的血细胞，从而可以在一生当中治疗疾病。鉴于它们仅占所有造血干细胞的5％，因此利用基因编辑复合物靶向它们将需要更少的供应和潜在更低的成本。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Olivier Humbert et al. Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw3768.
2.Targeting a blood stem cell subset shows lasting, therapeutically relevant gene editing
https://medicalxpress.com/news/2019-07-blood-stem-cell-subset-therapeutically.html
在实验室培养皿中即将接受CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞的显微图，图片来自Kiem lab / Fred Hutchinson Cancer Research Center。
这项原理验证研究表明对靶向干细胞进行高效修饰可能会降低血液疾病和其他疾病的基因编辑治疗成本，同时降低可能产生的副作用的风险。
论文通讯作者、弗雷德哈钦森癌症研究中心干细胞与基因治疗项目主任Hans-Peter Kiem说道，“通过展示如何针对一种疾病高效地编辑这个特定的细胞群体，我们希望对诸如HIV感染和一些癌症之类的疾病使用这种相同的方法。”
Kiem说道，“靶向这个造血干细胞亚群可能潜在地帮助数百万患有血液疾病的人。”
在这项有望导致人体临床试验的临床前研究中，这些研究人员选择了一个与镰状细胞病和β-地中海贫血相关的基因，这两种血液疾病都是由血红蛋白产生中存在的遗传缺陷导致的。其他的研究已表明重新激活一种在胎儿发育过程中起作用的但在我们的第一个生日时就不再产生的血红蛋白版本---胎儿血红蛋白，就可逆转疾病症状。
这些研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑移除一部分通常会阻止胎儿血红蛋白产生的遗传密码。利用CRISPR切割这段控制性的DNA片段使得红细胞能够持续地产生升高水平的胎儿血红蛋白。
这些研究人员对靶向干细胞进行了高效编辑：在输注之前，78%的靶向干细胞在实验室培养皿中发生了编辑。一旦输注到体内后，这些经过编辑的干细胞在体内定植、增殖并产生血细胞，其中30%的血细胞含有经过编辑的遗传密码。这导致高达20%的红细胞携带胎儿血红蛋白，这种类型的血红蛋白可逆转镰状细胞病和地中海贫血中的疾病症状。
Kiem说道，“我们不仅能够高效地编辑这些干细胞，我们还发现它们能够高水平地定植，这让我们非常期待将它转化为一种针对人体的高效疗法。20%的红细胞携带胎儿血红蛋白---我们利用这种方法观察到的情形---足以逆转镰状细胞病的症状。”
这些研究人员还认为，对治疗益处所需的更少细胞群体进行基因修复将减少安全性问题并降低脱靶效应的风险。
论文共同第一作者、Kiem实验室研究员Olivier Humbert博士说道，“鉴于CRISPR技术仍处于早期开发阶段，证实我们的方法是安全的是比较重要的。我们在经过编辑的细胞中并未发现有害的脱靶突变，而且我们当前正在进行长期随访研究以验证没有任何不良影响的发生。”
这是第一项特异性地对一小部分造血干细胞进行编辑的研究，Kiem团队在2017年发现这部分造血干细胞完全负责再生完整的血液和免疫系统。为了区分，Kiem团队将这一部分造血干细胞称为CD90细胞，这是根据蛋白标志物CD90命名的，这种蛋白标志物可让CD90细胞与其余的造血干细胞（携带另一种蛋白标志物：CD34）区别开来。
这种干细胞群体的自我更新特性使得它们成为进行基因治疗的强大潜在候选者，这是因为它们能够长期地产生这些经过基因修饰的血细胞，从而可以在一生当中治疗疾病。鉴于它们仅占所有造血干细胞的5％，因此利用基因编辑复合物靶向它们将需要更少的供应和潜在更低的成本。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Olivier Humbert et al. Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw3768.
2.Targeting a blood stem cell subset shows lasting, therapeutically relevant gene editing
https://medicalxpress.com/news/2019-07-blood-stem-cell-subset-therapeutically.html
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