2020年终巨献：癌症免疫疗法重磅级研究成果解读！

时光总是匆匆易逝，转眼间，2020年就要结束了，在即将过去的一年里，科学家们在癌症免疫疗法研究领域取得了哪些重要的研究成果呢？本文中，小编对相关重要的研究成果进行整理，分享给大家！

图片来源：NIAID

【1】Nat Immunol：重磅！通过将T细胞重编程为干细胞样的记忆细胞来增强免疫疗法的治疗效益！

doi：10.1038/s41590-020-00818-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自乔治城大学等机构的科学家们通过研究表示，免疫系统T细胞或能被重编程为可再生的干细胞样记忆细胞（TSCM），其是一种长寿且高度活跃的超级免疫细胞，具有很强的抗肿瘤活性。重编程过程涉及一种研究人员开发的新方法，其能抑制名为MEK1/2蛋白的活性，目前多种MEK抑制剂能被用来有效治疗黑色素瘤，但本文研究表明，MEK抑制剂并不能靶向作用特定类型的癌细胞，但其却能广泛地重编程T细胞来寻找多种类型的癌症。医学博士Samir N. Khleif指出，尽管近些年来免疫疗法改善了癌症患者的存活，但患者的存活率依然低于最佳水平，因此目前研究人员急需开发出一种新型有效的抗癌免疫疗法。

这项研究中，研究人员利用已经获批用于人体的药物来明显增强当前可用的免疫治疗性措施，从而就能够在患者机体中产生更好且更具持久性的抗癌反应。研究者在实验室中利用人类细胞进行实验，随后在小鼠机体中证实了诸如此类方法的作用效果；目前他们不仅能识别出一种新方法，利用MEK1/2抑制剂来将T细胞重编程为TSCM细胞，还能够识别出TSCMs被诱导的新型分子机制。

【2】Cell：新型抗肿瘤免疫疗法！靶向Sb9蛋白直接杀死肿瘤

doi：10.1016/j.cell.2020.10.045

免疫疗法改变了癌症治疗的格局，这种方法允许医生改变或增强患者的免疫反应，以更好地攻击恶性肿瘤。但有些称为“冷肿瘤（cold tumor）”的肿瘤并不会被免疫系统识别。免疫检查点抑制剂是许多免疫疗法的基础，但对冷肿瘤的效果并不好。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员关注一种称为丝氨酸蛋白酶抑制剂B9（SerpinB9， Sb9）的蛋白，这种蛋白在癌细胞中的潜在作用一直未被重视，但是它可能为开发新的免疫疗法打开大门。他们观察到在一系列小鼠模型中，用小分子抑制Sb9可以通过削弱冷肿瘤的防御机制和引发肿瘤本身的细胞死亡来减少肿瘤生长。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

研究者表示，在这项研究中，我们展示了使用一种小分子的概念证明，这种小分子旨在利用癌症自身的裂解酶机制杀死它。像单克隆抗体或免疫检查点抑制剂这样的免疫疗法是很有前途的得到大量研究的策略，但是抗体是很难进行基因改造的，也会对患者带来毒副作用。抑制Sb9功能的小分子可能更容易开发，而且可能更有效。

【3】Cell解读！识别肿瘤新抗原靶点用作开发新型的抗癌免疫疗法！

doi：10.1016/j.cell.2020.10.011

靶向作用肿瘤特异性体细胞突变所产生的癌症新抗原（cancer neoantigens）或许是一种非常有吸引力且具有挑战性的策略，其能通过细胞免疫疗法来特异性地清除肿瘤细胞，近日，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Strength in Numbers： Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy”的综述文章中，来自Lyell Immunopharma公司的科学家们通过研究描述了一种新型方法，其能优化生物信息学通道，利用新一代的测序数据来敏感且准确地预测具有免疫原性的新抗原。

肿瘤的产生部分是由于DNA的体细胞突变所致，其会介导细胞发生增殖并产生生存优势，当DNA的表达编码区域发生突变时就会导致突变肽类的出现，即新表位（neoepitopes）其中一小部分新表位能够通过被T细胞特异性地识别来诱发机体免疫反应。免疫识别的突变肽类（新抗原）可能会介导利用免疫疗法（免疫检查点阻滞剂或肿瘤浸润淋巴细胞过继转移疗法（TILs））治疗的患者机体出现的临床效益，从原则上来讲，新抗原是开发癌症免疫疗法的理想靶点，其能在肿瘤中特异性地表达，从而促进免疫系统清楚识别正常细胞和肿瘤细胞，并能限制健康组织免疫破坏所驱动的毒性效应。

【4】Nat Cancer：治疗多种类型癌症有希望了！一种新型免疫疗法已进入早期临床试验！

doi：10.1038/s43018-020-00133-0

近日，一篇刊登在国际杂志Nature Cancer上的研究报告中，来自英国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的实验性药物，其或能利用机体自身免疫系统的强大能力来向癌症发起双管齐下的狙杀效应。

研究者表示，这种新型的免疫疗法药物能够靶向作用肿瘤内部的抑制性调节免疫细胞，即使在不使用其它药物的情况下，其也能够明显改善动物模型的生存状况；如果接下来大规模的试验成功的话，研究人员或有望开发出一种新型免疫疗法来治疗携带高水平特定类型免疫细胞的癌症患者，比如黑色素瘤、某些肺癌和头颈癌等，目前这种药物正处于早期临床试验研究阶段，研究者旨在确定其在恶性癌症患者机体中应用的安全性。

【5】Cell：基于纳米生物学技术的新型癌症免疫疗法或有望彻底根治癌症

doi：10.1016/j.cell.2020.09.059

日前，一篇刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究在新型癌症免疫疗法开发上取得了重大进展，文章中，研究人员通过对天然分子进行生物工程化修饰所产生纳米生物微型材料与治疗性组分进行配对，随后训练机体的先天性免疫系统来消灭肿瘤细胞。

研究者表示，这种纳米生物学免疫疗法能靶向作用骨髓（部分免疫系统形成的场所），同时还能激活机体训练有素的免疫力，这一过程就能重编程骨髓祖细胞使其产生训练后的先天性免疫细胞，从而抑制癌症的进展，癌细胞通常会在机体免疫抑制性细胞的帮助下来保护自身免于宿主免疫系统的杀灭。研究者认为，受过训练的免疫力能被安全且成功地用作癌症疗法，同时他们在包括黑色素瘤小鼠模型等动物模型中进行了检测，目前正在积极向临床试验方向推进。

图片来源：William Vermi/Martina Molgora

【6】Cell：阻断特殊蛋白的功能或有望增强免疫疗法的效力来增强清除耐药性癌细胞的能力

doi：10.1016/j.cell.2020.07.013

免疫疗法能通过刺激患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而就能使得部分癌症患者的疾病快速完全缓解，这种疗法在癌症患者的治疗上带来了革命性的变革，但实际上其仅能对不到四分之一的患者发挥治疗作用，因为肿瘤非常狡猾，其能有效躲避宿主免疫系统的攻击，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，阻断名为TREM2蛋白的功能或能增强标准免疫疗法药物的治疗效应，从而就有望完全消除肿瘤；相关研究结果或有望为更多癌症患者提供一种释放免疫疗法力量的潜在新方法。

研究者Marco Colonna说道，从本质上来讲我们发现了一种能增强肿瘤免疫疗法的新工具，抵御TREM2蛋白的抗体单独使用时能降低特定肿瘤的生长，但当其与免疫疗法药物相结合时我们就能看到肿瘤的完全排斥反应，目前已经有一些抗TREM2的抗体已经进入临床试验用于其它疾病的治疗，因此研究人员还必须对动物模型进行相关研究来证实这些结果，如果的确能发挥作用的话，后期研究者将会进一步进行临床试验，因为目前有一些抗体是可用的。

【7】Nature：鉴别出新型T细胞免疫疗法靶点 有望帮助开发抵御癌症和自身免疫性疾病的新型疗法

doi：10.1038/s41586-020-2246-4

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究表示，对调节性T细胞进行CRISRP筛选或有望揭示Foxp3分子的调节子，Foxp3是控制Treg细胞（调节性T细胞）发育和功能的关键转录因子之一，它的是Treg免疫生物学重要的进步，也为科学家们进一步了解Treg功能和作用机制打开了一扇“门”。

Treg细胞是控制机体免疫反应并维持机体平衡所需的关键细胞，同时其也是机体抗肿瘤免疫力的重要屏障，相反，Treg细胞的不稳定则会促进自身免疫或更多更有效的抗肿瘤免疫，其主要特征表现为主要转录因子Foxp3的缺失及促炎性特性的获得；全面深入理解调节Foxp3因子的通路或能帮助研究人员开发出更有效的Treg疗法来治疗多种自身免疫性疾病和癌症，利用新型的功能性遗传工具则能系统性地解析调节Foxp3表达的基因调节程序。

【8】Nature：Gasdermin E介导的细胞焦亡是一种新的抗癌免疫疗法

doi：10.1038/s41586-020-2071-9

—肿瘤已经找到各种方法来防止免疫系统攻击它们。就医学本身而言，医学已经用癌症免疫疗法进行了反击。主要的方法是使用检查点抑制剂，这种药物可以帮助免疫系统识别外来癌细胞。另一种方法，CAR T细胞疗法，直接改造人们的T细胞来有效地识别癌细胞并杀死它们。

但并不是所有的患者都能从这些方法中受益，这些方法只适用于少数癌症类型，CAR T细胞疗法有很大的风险。波士顿儿童医院的研究人员在Nature杂志上发表的一项新研究，为这个"兵工厂"增加了另一种策略，这种策略有可能在更多类型的癌症中发挥作用。它能重新激活一种叫做gasdermin E的基因，利用我们已经有的免疫反应攻击癌细胞，但这种免疫反应在许多癌症中被抑制。研究者表示，Gasdermin E是一种非常有效的肿瘤抑制基因，但在大多数肿瘤组织中，它要么没有表达，要么发生了突变，当你在肿瘤中重新激活gasdermin E时，它可以将一个免疫系统无法识别的'冷'肿瘤转变成一个免疫系统可以控制的'热'肿瘤。

【9】Science：构建首个人类胸腺细胞图谱，揭示人类免疫系统起源，为开发新型癌症免疫疗法打开大门

doi：10.1126/science.aay3224

人类胸腺的首个细胞图谱可能会导致新的免疫疗法来治疗癌症和自身免疫疾病。如今，在一项新的研究中，来自英国纽卡斯尔大学、韦尔科姆基金会桑格研究所和比利时根特大学等研究机构的研究人员绘制出胸腺组织在人类一生中的图谱，以了解它如何发育和产生重要的称为T细胞的免疫细胞。在未来，这些信息可能有助于科学家们构建出人造胸腺和设计改进的治疗性T细胞。相关研究结果发表在Science期刊上。

这种人类胸腺图谱揭示了新的细胞类型和鉴定出指示未成熟的免疫细胞如何发育为T细胞的信号。它还可能有助于科学家们理解影响T细胞发育的疾病，比如重症综合性免疫缺陷（SCID），并加入到正在构建的人类细胞图谱（Human Cell Atlas）计划中。胸腺位于胸部，可产生T细胞，即抵抗感染和疾病的关键白细胞。这些T细胞随后离开胸腺进入血液和身体其他部位以便进一步成熟。T细胞寻找并消灭入侵的细菌和病毒，还可以识别癌细胞并杀死它们。

【10】PNAS：三种抗体组合使用可显著改善癌症免疫疗法

doi：10.1073/pnas.1902145116

在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员在动物模型中发现同时使用以两种不同作用机制发挥功能的抗体可以更有效地摧毁肿瘤。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Optimized antiangiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD40 immunotherapy”。对当前的癌症免疫疗法无反应的患者可能从这种新疗法中受益最多。

近年来，癌症免疫疗法引起了很大的希望。这些新的疗法可招募人体的免疫系统来破坏癌变组织。在临床前研究中，激活免疫细胞表面CD40受体进而刺激自然杀伤T细胞产生的抗体显示出令人鼓舞的效果。然而，在随后的临床试验中，抗CD40抗体的成功远远低于预期---不到20％的患者作出反应。如今，在这项新的研究中，这些研究人员在动物模型中证实通过将抗CD40抗体与附着在肿瘤血管上的其他两种抗体结合，可以显著提高抗CD40抗体的作用。

图片来源：Science, 2020, doi:10.1126/science.aay0524

【11】Science：阻断VISTA有望改善癌症免疫疗法的功效

doi：10.1126/science.aay0524

在一项新的研究中，来自美国达特茅斯盖泽尔医学院和明尼苏达大学等研究机构的研究人员研究了一种调节癌症和自身免疫疾病中免疫反应的重要靶标：VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation， T细胞活化V结构域Ig抑制剂）。作为一种调节性分子，VISTA可阻止免疫系统中的T细胞被自身抗原（比如癌细胞中的抗原）激活。这项新的研究描述了VISTA如何控制T细胞反应。相关研究结果发表在Science期刊上。

虽然需要强大的免疫反应来帮助保护宿主免受感染，但是免疫系统还必须抑制这些反应的强度，以限制它可能造成的损害。在过去8到10年中，Noelle博士及其研究团队已鉴定出免疫系统用来调节免疫反应的一些分子。虽然这些分子通常发挥有益作用，但是它们也限制了抗肿瘤免疫反应的强度。Noelle团队了解到，关闭这些抑制免疫反应的分子“刹车”可以对癌症进行治疗。VISTA是这些负面调节免疫反应的分子刹车之一。

【12】Science：重大进展！肠球菌噬菌体竟可增强癌症免疫治疗的疗效

doi：10.1126/science.aax0701

在一项新的研究中，来自法国、瑞典、中国、美国、加拿大、意大利、西班牙、丹麦、匈牙利和荷兰的研究人员发现一类称为肠球菌的肠道细菌携带着可调节免疫反应的噬菌体。噬菌体可整合到肠球菌的基因组中，称为原噬菌体（prophage）。他们报告了可能与肿瘤细胞相关抗原发生交叉反应的微生物抗原。相关研究结果发表在Science期刊上。

进一步地，这些研究人员在海氏肠球菌（Enterococcus hirae）的原噬菌体（prophage）中鉴定出它的尾卷尺蛋白（TMP）存在着主要组织相容性复合体I类（MHC-I）结合表位：TSLARFANI（称为TMP1）。这种噬菌体TMP蛋白长1506个氨基酸，这个表位对应于它的氨基酸位点为187～197。携带含有原噬菌体的海氏肠球菌的小鼠在接受环磷酰胺或抗PD-1抗体免疫治疗时可产生TMP特异性的H-2Kb限制性CD8+ T淋巴细胞反应。给小鼠提供经过基因改造后表达这种TMP表位的细菌菌株可改善对它们的免疫治疗。

【13】Nat Immunol：免疫治疗新突破！有望改善癌症免疫治疗

doi：10.1038/s41590-020-0666-9

我们的免疫系统不仅保护我们不受感染，也保护我们不患癌症。这种强大的保护是基于免疫系统特殊细胞的激活，CD8+ T细胞。这些细胞识别被感染的细胞或癌细胞并将其杀死。

慕尼黑工业大学的科学家们表示，肿瘤患者身上的免疫系统尤其是CD8+ T细胞清除肺癌、肠癌和肝癌等组织中的癌细胞的能力往往是有限的。"癌细胞发出信号，减缓对它们的免疫反应。关于肿瘤特异性免疫是如何被这些信号限制的知识，已经导致了通过所谓的检查点抑制的癌症免疫疗法的发展。在这种形式的治疗中，癌细胞发出的信号被抑制并释放癌症特异性免疫力。针对这些信号的抗体("检查点抑制")的使用通常可以使患者对肿瘤的免疫反应重新活跃起来。

【14】Nature：科学家发现增强抗癌免疫治疗的新方法

doi：10.1038/s41586-020-2134-y

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自西奈山的研究人员发现了一种调节肺癌肿瘤中特殊免疫系统细胞的途径，可以抑制免疫系统并使肿瘤生长。此外，科学家们还找到了阻断这一途径、增强免疫系统以阻止肿瘤形成或生长的方法，这可能会推动免疫疗法的发展。

研究人员分析了人类和小鼠的肺癌病变，特别研究了被称为树突状细胞的高度特化的免疫细胞，树突状细胞被认为是免疫系统的将军。树突细胞给其他免疫系统细胞，称为T细胞，识别来自肿瘤的信息，这样T细胞就能识别并对抗癌症。然而，肿瘤中的某些遗传物质通过这种新发现的免疫调节途径来抑制树突细胞的功能。

【15】Nature：新发现！三级淋巴结构或能帮助改善黑色素瘤患者的免疫治疗反应和生存率

doi：10.1038/s41586-019-1914-8

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma”的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究发现，三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures）或能帮助改善黑色素瘤的免疫疗法和患者的生存率。

通过重新激活肿瘤相关T细胞的检查点阻断疗法或能诱导机体对肿瘤的持续控制，从而就能有效延长晚期癌症患者的生存期，当前预测患者对疗法反应的生物标志物包括高水平的肿瘤内免疫活性、较高的肿瘤突变负担和患者机体肠道菌群的特异性。尽管近年来科学家们通过大量研究阐明了T细胞在抗肿瘤免疫反应中所扮演的关键角色，但研究人员对其它免疫细胞所扮演的关键角色并不清楚。（生物谷Bioon.com）

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