Cell：新型抗肿瘤免疫疗法！靶向Sb9蛋白直接杀死肿瘤
来源：本站原创 2020-12-04 23:13
2020年12月4日讯/生物谷BIOON/---免疫疗法改变了癌症治疗的格局，允许医生改变或增强患者的免疫反应，以更好地攻击恶性肿瘤。但有些称为“冷肿瘤（cold tumor）”的肿瘤并不会被免疫系统识别。免疫检查点抑制剂是许多免疫疗法的基础，但对冷肿瘤的效果并不好。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员关注一种称为丝氨酸蛋白酶抑制剂B9（Ser
2020年12月4日讯/生物谷BIOON/---免疫疗法改变了癌症治疗的格局，这种方法允许医生改变或增强患者的免疫反应，以更好地攻击恶性肿瘤。但有些称为“冷肿瘤（cold tumor）”的肿瘤并不会被免疫系统识别。免疫检查点抑制剂是许多免疫疗法的基础，但对冷肿瘤的效果并不好。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员关注一种称为丝氨酸蛋白酶抑制剂B9（SerpinB9, Sb9）的蛋白，这种蛋白在癌细胞中的潜在作用一直未被重视，但是它可能为开发新的免疫疗法打开大门。他们观察到在一系列小鼠模型中，用小分子抑制Sb9可以通过削弱冷肿瘤的防御机制和引发肿瘤本身的细胞死亡来减少肿瘤生长。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Direct Tumor Killing and Immunotherapy through Anti-SerpinB9 Therapy”。
论文通讯作者、布莱根妇女医院肾脏医学部的Reza Abdi博士说，“在这项研究中，我们展示了使用一种小分子的概念证明，这种小分子旨在利用癌症自身的裂解酶机制杀死它。像单克隆抗体或免疫检查点抑制剂这样的免疫疗法是很有前途的得到大量研究的策略，但是抗体是很难进行基因改造的，也会对患者带来毒副作用。抑制Sb9功能的小分子可能更容易开发，而且可能更有效。”
这些研究人员早已知道，在正常的免疫细胞中，Sb9能起到屏蔽这些细胞自身的称为颗粒酶B（granzyme B, GrB）的破坏性酶的作用。这些细胞分泌出的GrB酶是为了攻击入侵的细胞。然而，Sb9和GrB在癌细胞中的存在并不广为人知。当探究各种人类肿瘤和小鼠肿瘤时，他们观察到了Sb9的大量表达，这可以让肿瘤抵抗GrB的攻击。
这些研究人员利用基因编辑CRISPR-Cas9技术，设计出缺乏Sb9的肿瘤，并发现这些肿瘤在小鼠体内生长速度较慢。但是，他们还观察到，Sb9在癌症相关成纤维细胞和肿瘤周围的免疫抑制细胞中表达，这些细胞通过削弱针对癌症的免疫反应来促进它的生长。
Abdi说，“最初的研究结果显示，缺乏Sb9蛋白的肿瘤生长较慢。然而，当我们在缺乏Sb9的小鼠中植入敲除Sb9的肿瘤时，我们观察到肿瘤大小有了更明显的减少。这些结果提示着，如果我们能找出一种系统性地抑制肿瘤和宿主细胞中这种蛋白的药物，那么我们就可以同时靶向肿瘤形成的各种致病的武器，包括肿瘤、癌症相关成纤维细胞和免疫抑制细胞，从而获得协同效应。”
这些研究人员开发出一种特异性的小分子抑制剂，它能结合Sb9，并抑制这种蛋白在小鼠体内的功能。值得注意的是，这种小分子抑制剂能有效抑制几种实体瘤小鼠模型。
Abdi承认，在进一步优化这种Sb9小分子抑制剂的结合动力学和确定这种相互作用的结构基础方面，仍有大量的研究工作要做，而且在药物走向临床之前，必须完成严格的毒性测试。
Abdi说，“这种蛋白对未来的癌症治疗可能极为重要，研究界可能会有更好的方法来靶向这种蛋白。不管怎么说，我们很高兴能够成为第一批针对这个新靶点研制药物的人，并展示出它作为一种新的癌症治疗方法的潜力。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Liwei Jiang et al. Direct Tumor Killing and Immunotherapy through Anti-SerpinB9 Therapy. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.045.
2.New immunotherapeutic approach takes aim at cancer's enzyme shield
https://medicalxpress.com/news/2020-12-immunotherapeutic-approach-aim-cancer-enzyme.html
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.045。
论文通讯作者、布莱根妇女医院肾脏医学部的Reza Abdi博士说，“在这项研究中，我们展示了使用一种小分子的概念证明，这种小分子旨在利用癌症自身的裂解酶机制杀死它。像单克隆抗体或免疫检查点抑制剂这样的免疫疗法是很有前途的得到大量研究的策略，但是抗体是很难进行基因改造的，也会对患者带来毒副作用。抑制Sb9功能的小分子可能更容易开发，而且可能更有效。”
这些研究人员早已知道，在正常的免疫细胞中，Sb9能起到屏蔽这些细胞自身的称为颗粒酶B（granzyme B, GrB）的破坏性酶的作用。这些细胞分泌出的GrB酶是为了攻击入侵的细胞。然而，Sb9和GrB在癌细胞中的存在并不广为人知。当探究各种人类肿瘤和小鼠肿瘤时，他们观察到了Sb9的大量表达，这可以让肿瘤抵抗GrB的攻击。
这些研究人员利用基因编辑CRISPR-Cas9技术，设计出缺乏Sb9的肿瘤，并发现这些肿瘤在小鼠体内生长速度较慢。但是，他们还观察到，Sb9在癌症相关成纤维细胞和肿瘤周围的免疫抑制细胞中表达，这些细胞通过削弱针对癌症的免疫反应来促进它的生长。
Abdi说，“最初的研究结果显示，缺乏Sb9蛋白的肿瘤生长较慢。然而，当我们在缺乏Sb9的小鼠中植入敲除Sb9的肿瘤时，我们观察到肿瘤大小有了更明显的减少。这些结果提示着，如果我们能找出一种系统性地抑制肿瘤和宿主细胞中这种蛋白的药物，那么我们就可以同时靶向肿瘤形成的各种致病的武器，包括肿瘤、癌症相关成纤维细胞和免疫抑制细胞，从而获得协同效应。”
这些研究人员开发出一种特异性的小分子抑制剂，它能结合Sb9，并抑制这种蛋白在小鼠体内的功能。值得注意的是，这种小分子抑制剂能有效抑制几种实体瘤小鼠模型。
Abdi承认，在进一步优化这种Sb9小分子抑制剂的结合动力学和确定这种相互作用的结构基础方面，仍有大量的研究工作要做，而且在药物走向临床之前，必须完成严格的毒性测试。
Abdi说，“这种蛋白对未来的癌症治疗可能极为重要，研究界可能会有更好的方法来靶向这种蛋白。不管怎么说，我们很高兴能够成为第一批针对这个新靶点研制药物的人，并展示出它作为一种新的癌症治疗方法的潜力。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Liwei Jiang et al. Direct Tumor Killing and Immunotherapy through Anti-SerpinB9 Therapy. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.045.
2.New immunotherapeutic approach takes aim at cancer's enzyme shield
https://medicalxpress.com/news/2020-12-immunotherapeutic-approach-aim-cancer-enzyme.html
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