近期科学家们在抗癌研究领域取得的新进展！

本文中，小编整理了科学家们在抗癌研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：UCI School of Medicine

【1】Nat Commun：监测RNA热点区域或能揭示癌细胞的易感性靶点 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法

doi：10.1038/s41467-020-16802-8

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种负责遗传改变的特殊蛋白或会导致多种癌症发生，相关研究结果或有望帮助开发高效靶向性癌症疗法。文章中，研究者揭示了APOBEC3A蛋白所诱导的基因组不稳定性如何在癌细胞中提供一种未知的易感性。

在人类细胞中，每一天都会有成千上万的DNA损伤事件发生，而在癌细胞中，蛋白质APOBEC3A的表达就是DNA损伤和突变的一种最常见的来源，当在癌细胞中由这些特殊蛋白引起的突变导致肿瘤进化发生时，其或会导致DNA断裂，从而就会产生一种易感性/弱点。研究者Remi Buisson博士说道，靶向作用携带高水平APOBEC3A蛋白活性的癌细胞，同时干扰对修复因APOBEC3A蛋白引起的损伤非常必要的DNA损伤反应，或许就是开发更有效的癌症疗法的关键；然而，为了深入解析癌细胞的易感性，我们就需要定量测定肿瘤中蛋白质的活性。

【2】Cancer Res：科学家鉴别出潜在的新型抗癌靶点

doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-3954

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现了一种潜在的新型癌症靶点。由于依赖相关的生物学机制，目前研究人员并不清楚转化生长因子β（TGF-β）在癌症进展中所扮演的关键角色；多年以来，研究者Sergey Novitskiy等人一直在研究核苷腺苷如何促进TGF-β活性的发挥，包括其肿瘤驱动效应，核苷腺苷对于多种细胞功能非常必要；这一点非常重要，因为目前研究人员正在考虑利用腺苷信号的小分子抑制剂来作用抗癌免疫疗法。

这项研究中，研究者通过研究发现，腺苷受体的表达与胶原的产生密切相关，同时也与三阴性乳腺癌患者的死亡率较低有关；腺苷本身对胶原的产生并没有影响，但其却能在成纤维细胞中减弱正常TGF-β的反应，从而促进细胞外基质的非典型形成，进而支持肿瘤的生长和转移。

【3】Trends in Cancer：抗癌药物使癌细胞产生耐药性，科学家开发新方法阻止这个过程！

doi：10.1016/j.trecan.2020.03.009

癌症治疗可以缩小病人的肿瘤，病人可能会感觉更好，但在CT扫描或MR图像上看不到的是，一些细胞正在经历不祥的变化。由于癌症治疗本身引起的新的基因变化，这些异常细胞变得非常大，其染色体数目是健康细胞的两到四倍。有些细胞可以生长到正确数量的8倍、16倍甚至32倍。很快，它们就会变得具有攻击性和对治疗的抵抗性，它们最终会导致癌症复发。

研究者表示，当你进行治疗时，一些细胞不会死亡，这些细胞不会死亡，因为它们获得了正常染色体和其他基因变化的双重补充。许多类型的化疗实际上促进了这一点；两种致癌基因c-Myc和BCL2在"双重打击"的高级别淋巴瘤中起作用，这种癌症几乎无法治愈。这些基因是问题的一部分，因为当它们存在时，它们帮助淋巴瘤细胞活得更长，并通过治疗使它们成为大细胞。

【4】Cancer Cell：科学家们成功将自体免疫药物改造为抗癌药物

doi：10.1016/j.ccell.2020.04.013

近日，南安普敦大学抗体与疫苗小组的科学家发现了一种方法，该方法可以通过简单的分子“开关”将先前开发的用于治疗自身免疫的抗体药物转化为具有强大抗癌活性的抗体。这项工作发表在Cancer Cell杂志上，重点研究了一种称为CD40的分子，该分子存在于免疫细胞表面，可控制自身免疫和癌症。在自身免疫疾病中，CD40被认为是过度激活的，增加了免疫系统攻击健康组织的机会。而在癌症中，CD40被认为刺激不足，从而使肿瘤细胞能够逃避免疫系统。以抗体药物靶向CD40的工作正在进行，以开发治疗自体免疫以及癌症的药物。

已经开发出抗体药物以激活（激动剂）或抑制（拮抗剂）CD40免疫途径而存在。 Mark Cragg教授和Martin Glennie教授领导的南安普敦癌症免疫学中心的研究人员现在揭示，只需简单地修饰抗体的“恒定”结构域，就可以将拮抗剂CD40抗体转化为激动剂。对于三种不同的拮抗剂，显示了由拮抗剂转变的激动剂“窍门”，这是由恒定域的铰链部分驱动的，该恒定域控制抗体的柔韧性。这些抗体之一被证明是一种“超级”激动剂，在临床前模型中可以比目前临床试验中最佳的靶向CD40的抗体更有效地刺激免疫系统并治愈癌症。

【5】Sci Rep：科学家在柳树中发现新的抗癌化合物

doi：10.1038/s41598-020-63349-1

在向世界提供阿司匹林一个多世纪之后，在柳树的茎和叶中发现了另一种潜在的药物--这一次是具有抗癌特性的药物。来自洛桑研究所的科学家们与肯特大学的癌症生物学家合作，发现了一种化学物质--miyabeacin，它可以杀死多种癌症细胞，包括那些对其他药物有抗药性的细胞。特别令人兴奋的是它对神经母细胞瘤的活性，神经母细胞瘤是一种很难治疗的常见儿童癌症，其总体存活率低于50%。在实验室测试中，也发现miyabeacin对几种乳腺癌、喉癌和卵巢癌细胞系有效。

研究者表示，虽然阿司匹林中的活性成分水杨酸的药理活性众所周知，但miyabeacin的药理特性可能更强，由于对治疗的耐药性是神经母细胞瘤等癌症的一个重要问题，因此需要具有新的作用模式的新药，而miyabeacin可能在这方面提供了一个新的机会。从结构上看，它含有两组水杨酸，这使它具有一种潜在的'双倍剂量'的抗炎和抗凝血能力，我们把它与阿司匹林联系在一起。然而，我们的研究结果报告了miyabeacin对包括获得性耐药细胞系在内的许多癌细胞系的活性，这为柳树的多方面药理作用提供了进一步的证据。

图片来源：EMBO Reports, 2020, doi:10.15252/embr.201948904

【6】EMBO Rep：发现一种新的免疫刹车---EGR4，有望开发出新型抗癌免疫疗法

doi：10.15252/embr.201948904

免疫系统就像一个经过精心调节的机器，配有它自己的内置“刹车”，可以防止它作出过度反应和在原本健康的组织中引起过度的炎症。但是，这种预防性的安全网非常脆弱，特别是在癌症中，肿瘤细胞不断踩刹车，这样做就可以让肿瘤细胞逃避免疫检测。科学家们已经发现了几种可以天然抑制免疫活性的分子，这为免疫疗法打开了大门，其中免疫疗法是一种利用免疫系统攻击癌细胞的潜在高效方法。为了让免疫疗法在人类患者中发挥它的全部潜能，还必须更多地了解导致抗癌免疫力的因素。

如今，在一项新的研究中，来自美国天普大学刘易斯-卡茨医学院和福克斯蔡斯癌症中心的研究人员首次发现一种主要在雄性生育力中起着重要作用的称为EGR4的分子可作为免疫激活的关键刹车发挥作用。他们还发现移除EGR4（即有效释放这种关键的刹车）可促进杀伤性T细胞激活，这些T细胞浸润并攻击肿瘤，从而增强抗癌免疫力，相关研究结果近期发表在EMBO Reports期刊上。

【7】Nature子刊：抗癌新突破！通过胀破溶酶体而撑死癌细胞！

doi：10.1038/s41565-020-0639-z

纳米医学在促进疾病的诊断和治疗方面显示出巨大的潜力。为此，将治疗诊断试剂装载到纳米颗粒上和/或进入纳米颗粒，以增加其溶解度，同时延长血液循环，以便更有效地将药物输送到病变部位。此外，通过优化载体的大小、形状和表面性质，可以提高药物的药代动力学和靶向效率。目前，许多基于纳米颗粒的给药系统已被批准用于肿瘤治疗，还有更多的系统正在进行临床试验或临床前评估。然而，临床转化的挑战依然存在，例如，脱靶毒性。尽管进行了大量的研究工作，但系统给药的纳米颗粒中只有很小一部分(通常低于1%)能进入实体肿瘤。其余部分携带有毒药物到健康的组织和器官，造成脱靶毒性和有害的副作用。

因此，迫切需要探索新的战略，要么显示出更好的靶向性，要么根本不含有毒药物。Borkowska等人在Nature Nanotechnology杂志上发表的文章中提出了一种"无药"策略，通过控制溶酶体中惰性金纳米颗粒的聚集状态来杀死癌细胞。溶酶体是废物处理的细胞器，它接收并消化来自细胞内外的货物。未消化物质的积累会导致溶酶体膨胀，从而增加溶酶体膜的通透性，最终导致细胞死亡。因此，溶酶体通过操纵货物的聚集状态，例如惰性纳米颗粒，为癌症治疗提供了一个靶点。根据Derjaguin、Landau、Verwey和Overbeek (DLVO)理论，纳米粒子的聚集状态强烈依赖于长距离的静电斥力，这种斥力对粒子表面的电荷以及介质的离子强度和pH值非常敏感。这些参数都可以用来控制纳米粒子的聚集状态。由于肿瘤组织的酸性(pH = 6.5-6.9)比健康组织(pH≈7.4)强，而溶酶体的酸性更强(pH≈4.8) ，因此为合理工程纳米颗粒的表面电荷与细胞相互作用时操纵他们的聚合行为提供了激活。

【8】Science： 量身制定抗癌药物以杀死癌细胞

doi：10.1126/science.aax6367

近日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自蒙特利尔大学的研究人员报告了一类被称为PARP抑制剂的抗癌药物的关键结构和生化差异。这些显著的结构差异伴随着上述PARP抑制剂杀死癌细胞的能力差异。这项研究解决了长期以来癌症诊所中使用的PARP抑制剂的疗效差异的困惑。此外，研究人员利用他们在结构和生化方面的研究见解，对现有的一种PARP抑制剂进行了修饰，从而提高了其杀伤癌细胞的能力。"这种对PARP抑制剂分子进行修饰的原理在癌症治疗之外也有应用，例如在心血管疾病和炎症等其他适应症。"研究高级作者John Pascal说。

PARP抑制剂能够靶向PARP-1酶，后者参与了DNA断裂的损伤修复（DNA断裂是一种慢性的基因组损伤形式，需要不断地监控和修复，以维持细胞的存活）。PARP-1有两个主要活性：与DNA断裂结合，以及产生一种称为聚ADP-核糖（poly(ADP-ribose)）的分子。PARP抑制剂能与PARP-1的同一区域结合，阻止PARP-1生成poly(ADP-核糖)，这种活性干扰了PARP-1对DNA损伤修复的影响。在健康细胞中，失去PARP-1对DNA修复的帮助并不会对细胞存活有明显影响。但是，DNA修复机制发生变异的癌细胞，如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，对PARP-1产生了依赖性，从而会被PARP抑制剂选择性地杀死。

【9】eLife：科学家识别出关键的癌细胞弱点 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法

doi：10.7554/eLife.50796

有效治愈癌症的关键就是在癌细胞中寻找在非癌细胞中并不存在的弱点，近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自东京都立医学研究所的科学家们通过研究发现，当细胞的DNA复制被阻断时，癌细胞和非癌细胞或会依赖于不同的因子来得以生存，抑制癌细胞所需的生存因子的药物或能选择性地促进癌细胞对复制抑制过程变得更加敏感。

DNA复制，即复制30亿个人类基因组碱基对需要6-8个小时，在此期间，细胞会遭遇多种干预其复制过程的问题，DNA由长链的核苷酸碱基组成，诸如DNA互作化合物、受损碱基等结构都会导致DNA复制受阻，而细胞生长就必须克服这些问题，从而确保整个基因组能够被准确进行复制，如果细胞无法应对这些危机，基因组就会发生变异从而导致癌细胞生长。

【10】JEM：新发现！肠道菌群或能“潜入”肿瘤帮助改善抗癌免疫疗法的效率

doi：10.1084/jem.20192282

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自西南医学中心和芝加哥大学等机构的科学家们通过研究发现，生活在肠道中的细菌或会在肿瘤中积累并改善小鼠癌症免疫疗法的治疗效力，相关研究结果表明，利用双歧杆菌（Bifidobacteria）来治疗癌症患者或能增强其对CD47免疫疗法反应，CD47免疫疗法是一种目前在多种临床试验中进行评估的广泛使用的抗癌疗法。

CD47是许多癌细胞表面表达的蛋白质，抑制该蛋白能够促进患者机体的免疫系统攻击并破坏肿瘤，靶向作用CD47的抗体目前正在多项癌症临床试验中使用，但对实验室小鼠进行的研究往往会产生混合的结果，有些小鼠对抗CD47疗法能够产生反应，而有些则并不会产生反应。这项研究中，研究者发现，实验室动物对疗法的反应依赖于生活在其肠道中的细菌类型；如果肠道菌群被多种抗生素混合制剂杀死的话，正常情况下对抗CD47疗法能够产生反应的肿瘤小鼠往往并不会对疗法产生反应，相比之下，当给动物补充双歧杆菌后，抗CD47疗法就会有效治疗通常并不会产生反应的小鼠；双歧杆菌是一种存在于健康小鼠和人类肠道中的细菌类型，此前有研究发现，双歧杆菌对溃疡性结肠炎患者治疗有效。（生物谷Bioon.com）

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