eLife：科学家识别出关键的癌细胞弱点 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法

2020年4月3日 讯 /生物谷BIOON/ --有效治愈癌症的关键就是在癌细胞中寻找在非癌细胞中并不存在的弱点，近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自东京都立医学研究所的科学家们通过研究发现，当细胞的DNA复制被阻断时，癌细胞和非癌细胞或会依赖于不同的因子来得以生存，抑制癌细胞所需的生存因子的药物或能选择性地促进癌细胞对复制抑制过程变得更加敏感。

图片来源：Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science

DNA复制，即复制30亿个人类基因组碱基对需要6-8个小时，在此期间，细胞会遭遇多种干预其复制过程的问题，DNA由长链的核苷酸碱基组成，诸如DNA互作化合物、受损碱基等结构都会导致DNA复制受阻，而细胞生长就必须克服这些问题，从而确保整个基因组能够被准确进行复制，如果细胞无法应对这些危机，基因组就会发生变异从而导致癌细胞生长。

细胞会进化出精细化的机制来保护自身免于错误DNA复制所带来的损伤，当DNA复制机器遭遇抑制复制的障碍物时，其就会激活名为“复制检查点”的安全机制，这一机制能阻断DNA的复制并激活DNA修复通路，在该过程中会出现一种名为Claspin的关键蛋白，当复制被阻断时，磷酸基团就会在磷酸化过程中共价结合到Claspin上，Claspin的磷酸化对于激活复制检查点过程至关重要。

这项研究中，研究人员利用遗传修饰的动物和细胞模型进行研究，并对纯化蛋白进行生化分析，结果发现，当癌细胞中的DNA复制过程被阻断时，名为Cdc7的蛋白质就会磷酸化Claspin从而激活复制检查点过程，相比之下，在非癌变脑细胞中，当DNA复制被阻断时，一种名为CK1γ1的蛋白就会磷酸化Claspin；其二者之间的差异是因为癌细胞中拥有高水平的Cdc7蛋白，而非癌变细胞中Cdc7的水平较低，CK1γ1的水平相对较高，本文研究提出了一种不同的细胞策略来处理癌细胞和非癌变细胞。

相比非癌变细胞而言，癌细胞通常对复制阻断过程非常敏感，因为细胞保护机制通常在癌细胞中会被中和，而理解癌细胞如何对诸如DNA复制阻断等细胞危机产生反应对于开发癌症新型疗法至关重要；最后研究者Hisao Masai博士表示，如今我们就能利用癌细胞和非癌细胞的多种不同机制来开发新方法靶向作用癌细胞，本文研究结果表明，抑制Cdc7或能有效失活抵御癌细胞中复制阻断过程的安全防护系统，从而通过细胞死亡来对其进行清除，后期研究人员还将深入研究开发出能特异性抑制Cdc7的低分子量化合物，并使其作为特殊的候选抗癌药物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chi-Chun Yang, Hiroyuki Kato, Mayumi Shindo, et al. Cdc7 activates replication checkpoint by phosphorylating the Chk1-binding domain of Claspin in human cells, eLife (2019). DOI:10.7554/eLife.50796