强效RET抑制剂！美国FDA批准Blueprint/罗氏Gavreto治疗甲状腺癌，基石药业拥有中国权利!
来源：本站原创 2020-12-06 00:17
Gavreto具有“不限癌种”潜力，礼来Retevmo是第一个被批准的RET抑制剂。
2020年12月05日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏（Roche）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准精准肿瘤学药物——RET激酶抑制剂Gavreto（pralsetinib），用于治疗年龄≥12岁的甲状腺癌儿童和成人患者，具体为：（1）需要系统治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者；（2）需要系统治疗、放射性碘难治性（如果放射性碘适合）、晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。这些适应症是在FDA的加速审批程序下根据I/II期ARROW研究的数据获得批准。针对这些适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。
Gavreto是一种每日一次的口服RET靶向疗法，由Blueprint Medicines设计开发，旨在选择性、强效抑制导致多种癌症的RET改变（融合和突变，包括预测的耐药突变）。今年7月，罗氏与Blueprint签订了一项17亿美元的许可及合作协议，获得了Gavreto在美国以外地区（不包括大中华区）的独家权利、美国市场的联合商业化权利。根据之前与Blueprint签订的协议，基石药业拥有Gavreto在大中华区的独家授权。
今年9月，Gavreto获得美国FDA加速批准，用于治疗经FDA批准的检测方法证实为RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
大约10-20%的甲状腺乳头状癌（最常见的甲状腺癌）患者携带RET融合阳性肿瘤，大约90%的晚期MTC（一种罕见的甲状腺癌）患者携带RET突变。检测RET融合和突变的生物标记物可以帮助确定哪些患者有资格接受Gavreto治疗。
罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士说：“我们很荣幸与Blueprint公司合作，为携带某些RET改变的甲状腺癌患者带来这一重要的新选择。Gavreto现在已经被批准用于多种RET改变的肿瘤类型，这突出了我们致力于推进个性化医疗保健，针对每个人癌症的潜在生物学特性进行治疗。”
此次批准基于I/II期ARROW研究的结果。数据显示，无论患者先前是否接受过治疗、无论RET改变基因型如何，Gavreto治疗均显示出持久的临床活性。具体结果为：（1）在先前接受过cabozantinib和/或vandetanib治疗的55例RET突变转移性MTC患者中，Gavreto治疗的总缓解率（ORR）为60%（95%CI:46%,73%）、中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（95%CI:15.1个月,NE）。（2）在先前没有接受过cabozantinib和/或vandetanib治疗、被确认为不适合标准护理的29例RET突变晚期MTC患者中，ORR为66%（95%CI:46%,82%）。（3）在9例RET融合阳性转移性甲状腺癌患者中，ORR为89%（95%CI:52%,100%），DoR中位数未达到（95%CI:NE,NE）。该研究中，RET改变肿瘤类型的患者中，最常见的不良反应（≥25%）是便秘、血压升高（高血压）、疲劳、肌肉骨骼疼痛和腹泻。
pralsetinib分子结构式（图片来源：aobious.com）
RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。
pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。
值得一提的是，礼来Retevmo（selpercatinib）是第一个被批准的RET抑制剂。该药由礼来旗下肿瘤学公司Loxo Oncology开发，于今年5月获得美国FDA批准，用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。
用药方面，Retevmo每日口服2次，可与或不与食物同服。Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。该药适用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。（生物谷Bioon.com）
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