miRNA生物信息学及其在医学研究中的应用
miRNA是一类重要的基因调控因子，越来越多的证据表明miRNA在许多重要的生命过程中发挥着关键作用。因此，和miRNA有关的功能异常和许多疾病有关（根据人类miRNA疾病数据库， HMDD, http://cmbi.bjmu.edu.cn/hmdd, 的统计，目前已经有近400种人类疾病被报道了和miRNA有关）。因此，miRNA正在成为理解疾病发生发展机制的明星分子，并且疾病的预防、诊断与治疗中具有巨大的潜在的应用价值。从有关miRNA研究的一开始，生物信息学在其中就发挥着重要作用。从miRNA发现到靶基因预测，从分子进化到网络调控，从疾病易感位点确定到疾病miRNA关联分析，都可以看到生物信息学的身影。在本报告中，报告人将重点介绍本人实验室在miRNA-疾病-药物之间关系的生物信息学研究，从大规模数据分析到建模和预测，同时概括miRNA生物信息学在医学研究中的应用。
化学修饰与功能寡核苷酸的生物学性质研究
siRNA具有高效、高特异性沉默靶基因特点，已广泛用于抗病毒、抗肿瘤药物的研发中。结合异核苷修饰和肽-siRNA缀合物构建，能够提高siRNA的血清稳定性和对靶基因的沉默活性，降低其脱靶效应。结合CLD类阳离子脂质体包载体系，可以实现肽-siRNA缀合物的高效跨膜转运。在此基础上，研发异核苷修饰的肽-siRNA缀合物先导结构，或研发核酸适配体靶向的siRNA缀合物候选药物，发展高效、低毒、具有一定细胞和组织特异性等较好成药性的小核酸药物。
肝干细胞分化调控的研究
尽管目前对于肝干细胞存在的空间位置还不明确，但对它的存在，以及其分化产生肝细胞和胆管上皮细胞，进而参与肝脏结构和功能动态平衡维持的基本生物学特性，则开始有了越来越多的研究。
为了认识肝干细胞分化调控的机制，我们采用单细胞RNA测序技术，对不同生理状态和不同分化状态的肝干细胞/肝前体细胞的表达特性进行了分析，发现了一些特别的现象。这一研究，为肝干细胞分化调控机制的研究提供了一个新的平台，也将有助于肝脏损伤修复和肝脏衰老相关疾病发生机制研究的深入。
BMP4在白色脂肪向棕色脂肪转化中的作用与机制研究
白色脂肪组织内棕色脂肪功能的激活有利于减轻体重和改善代谢。骨形成蛋白4 （Bone Morphologenetic protein 4， BMP4）可以促使多潜能干细胞向前脂肪细胞定向。在本研究中，我们发现人体白色脂肪组织内BMP4的mRNA水平与体重指数（BMI）呈负相关，提示脂肪组织内高表达水平的BMP4有利于控制体重。我们利用转基因小鼠模型在脂肪组织内特异性过表达BMP4后发现，BMP4促使小鼠白色脂肪细胞脂滴和细胞大小显著减小。进一步实验证实白色脂肪细胞内线粒体生成增加，脂肪酸氧化基因表达增加，从而导致小鼠整体基础氧耗增加，血脂降低和胰岛素敏感性增加等一系列代谢变化。另外，体外前脂肪细胞3T3-L1分化过程中加入BMP4处理也可使细胞获得类棕色的表型。干扰BMP4转基因小鼠白色脂肪内PGC1α的表达可以逆转BMP4所引起的白色脂肪棕色化的表型，说明BMP4所引起的脂肪组织发育的变化时通过PGC1α这一关键基因起作用，BMP4激活的P38/MAPK/ATF2/PGC1α信号通路发挥主要功能。与此一致的是，脂肪组织特异性敲除BMP4的小鼠出现脂肪组织体积增加，血脂水平增高，胰岛素敏感性降低等一系列变化，从反方面证实了BMP4对于诱导白色脂肪棕色化和改变代谢的作用。BMP4这种新功能的阐明BMP4可能为临床干预肥胖和改善胰岛素敏感性提供新思路。
自体干细胞移植治疗下肢缺血的规范化方案 --专家共识
下肢缺血是一种常见疾病，具有发病率高，致残率高和治愈率低的特点。在我国造成下肢缺血的主要病因是动脉粥样硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病足等。临床表现主要为早期的间歇性跛行，中期的静息痛和晚期的组织缺损，后者包括溃疡和坏疽。一般来讲，通过下肢动脉旁路移植或下肢动脉介入治疗可以达到增加行走的距离，缓解疼痛，或者促进溃疡的愈合等的目的。
然而，对于部分患者，由于下肢远端动脉流出道不良，动脉旁路移植和介入治疗无法完成，或者效果不良，就面临着截肢的危险，甚至危及生命。尤其是糖尿病下肢缺血和血栓闭塞性脉管炎患者，病变多累及下肢远端小动脉，在过去这部分病人就难以避免截肢。而自体干细胞移植作为血管再生的新技术，正好为他们提供了一种新的救肢方法。
崔大伟：Hsp90α是一种新的肿瘤标志物
肿瘤标志物是一类反映肿瘤存在的物质，在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人群。与其他肿瘤检测手段相比，肿瘤标志物更加方便快捷，成本也大大降低，现已成为肿瘤诊断、预后及治疗指导中的重要辅助手段。至今尚无我国自主发现的肿瘤标志物在临床中被广泛应用和认可。
人热休克蛋白90α（Hsp90α）是热休克蛋白家族中的重要成员，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。清华大学罗永章教授课题组在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90α的调控机理，同时首次揭示了细胞外Hsp90α与细胞内Hsp90α的分子差异，并进一步证明了分泌型Hsp90α能促进肿瘤侵袭及转移，且其在血液中的含量与肿瘤恶性程度正相关。该课题组经过多年攻关，解决了一系列技术难题，成功研发出了性能稳定的“Hsp90α定量检测试剂盒”，并完成了世界上首个Hsp90α作为肿瘤标志物的临床试验，成功证明了Hsp90α是肺癌相关肿瘤标志物，可用于患者病情监测和疗效评价。
该成果是抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室的一项重要成果，为产学研结合的科研运行模式树立了一个成功典范。
高通量技术在非编码RNA领域中的应用
高通量技术指的是芯片、二代测序等能够帮助研究人员在短时候内进行全基因组范围内的快速筛选的技术，被广泛应用于基因组、转录组和表观遗传等方面。高通量技术在非编码RNA研究中的应用也十分广泛，不但可以筛选用于肿瘤诊断的miRNA分子标记，还应用于miRNA和lncRNA的功能研究中。近年来出现的一些新技术，如链特异性测序（strand-specific RNA sequencing），降解组测序（Degradome sequencing ）,RNA免疫共沉淀测序（RNA Immunoprecipitation Sequencing:RIP-Seq）等，以及一些新芯片与测序产品也为非编码RNA的研究提供了有力的工具。这里通过对一些应用案例的解析，讨论高通量技术在非编码RNA研究中的应用进展。
EZH2通过诱导异染色质形成来沉默 microRNA-218的表达
陈扬超博士就胰腺癌高风险基因EZH2通过诱导异染色质形成来沉默microRNA-218的表达的报告内容。
非编码RNA参与狼疮等自身免疫病的病理机制及临床意义
信号通路中的一些关键分子的表达或功能失调会导致细胞内信号通路紊乱从而参与疾病。非编码RNA（ncRNA）,包括miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）在信号传递通路的调节中有着重要作用。我们以系统性红斑狼疮这一重要自身免疫疾病为研究模型来研究非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用。我们已发表的系列工作揭示了遗传及表观遗传因子可导致与狼疮重要免疫表型相关的一组miRNA表达异常。我们也进一步多方位阐述了多个miRNA分别或协同参与狼疮脏器受累相关的免疫炎症通路的异常活化的分子机制。更为重要的是，通过体外实验和体内研究证实了靶向干预疾病相关miRNA可以改变疾病的异常免疫病理表型(Nat Med 2012; PLoS Genet 2011; Blood 2010;J Immunol 2010; Arthritis Rheum 2009; 2010; 2011。受邀在Nat Rev Rheumatol上发表特邀综述)。干扰素通路异常激活在系统性红斑狼疮的发病中起着重要作用。近期我们的研究发现lncRNA能调节干扰素通路中的一个关键转录因子STAT1的表达从而参与STAT1信号传递通路的调节。这些研究为深入阐明ncRNA在自身免疫性疾病发生发展中的细胞和分子机理，为今后发展ncRNA靶向治疗提供理论基础。