JITC：浙大团队发现，BCL-2抑制剂可“洞穿”癌细胞线粒体，激活先天性抗癌免疫通路！

近日，浙江大学丁玲、杨波等研究者在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的最新论文就显示，已在血液系统肿瘤治疗中大显身手的BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax/ABT-199），也可在实体瘤中有效激活STING信号通路，与现有免疫治疗协同增效，原因在于BCL-2抑制剂可影响BCL-2在线粒体膜上与离子通道蛋白VDAC1的结合，制造可将线粒体DNA（mtDNA）释放进胞质的孔洞，从而激活cGAS-STING通路。

要说研究者们一下子就能想到用维奈克拉，那还真没有，本次研究的出发点其实是从已获批的小分子药物中，筛选可激活STING通路、且药代动力学特性相对较好的对象，毕竟之前开发热潮时期的STING激动剂，真叫一个“死的死，伤的伤”，基本都过不了临床早期研究的考验，要是不想重蹈覆辙，尝试走走老药新用的路子就不错。

使用ELISA技术在结直肠癌细胞中的筛选结果表明，维奈克拉先是能显著诱导趋化因子CXCL10、CCL5和IFN-β的分泌，而后进一步检测显示，它也使STING、TBK1和IRF3磷酸化水平上调，符合STING通路被激活的表现，且维奈克拉的激活效应在多种人源和小鼠肿瘤细胞中均成立；而在荷瘤小鼠模型中，维奈克拉单独使用即可抑制肿瘤生长，联合PD-L1抑制剂更表现出明确的协同增效性，显著改善了由T细胞主导的抗肿瘤免疫应答。

考虑到维奈克拉的出色“履历”，它能抑癌的结果其实不出所料，但接下来的机制分析显示，维奈克拉激活STING通路的原因却与它已知作用机制，即通过结合并抑制癌细胞内过表达的BCL-2，激活凋亡效应分子BAX/BAK并不相关，癌细胞没怎么凋亡不说，把BAX/BAK敲掉也不影响维奈克拉起效，那就得找找别的解释了。

而在维奈克拉处理后，癌细胞内更显眼的改变就是细胞质中积聚了大量双链mtDNA，熟悉cGAS-STING通路激活机制的朋友们应该已经想到了，作为细胞质内核酸感受器的cGAS，正是因为感知到这些双链mtDNA，才会激活后续通路来上调抗肿瘤免疫应答。既然被释放的是mtDNA，更细致的作用机制就肯定要去线粒体里找。

结合2019年《科学》发表的相关研究成果，研究者们也搞清了前因后果：维奈克拉与BCL-2的结合可能导致其结构改变，使BCL-2在线粒体膜上与离子通道蛋白VDAC1的相互作用被破坏，而这会使VDAC1更易进入“低聚”（oligomerization）状态，从而在线粒体膜上形成可释放mtDNA进入细胞质的孔道，因此VDAC1和cGAS双双完整存在时，维奈克拉处理才能使mtDNA被释放，激活cGAS-STING通路上调抗肿瘤免疫应答。

从这项研究来看，维奈克拉之前可能还是被大家“小瞧”了，它的抗癌机制并不限于促凋亡这一招，或许在实体瘤中还有激活STING通路、增强免疫应答的路数，而且还是现成的免疫治疗好帮手，至于是不是真能成功，做做临床研究就知道啦。