Nat Commun：解读补体系统基因在胰腺癌易感性和预后中的作用

胰腺导管腺癌是目前最为致命的恶性肿瘤之一，其五年生存率极低，预计将在2030年成为癌症相关死亡的第二大原因。尽管已知遗传因素在其发生发展中扮演重要角色，但具体的遗传机制仍未完全阐明。

补体系统作为先天免疫反应的关键组成部分，不仅在免疫防御和稳态维持中发挥作用，近年来的证据也显示其与癌症的发生发展密切相关，并能被癌细胞及其微环境激活，产生促进肿瘤生长和抑制免疫监视的分子。

然而，补体系统相关基因在胰腺癌遗传易感性和预后中的具体作用尚未得到充分探索。值得注意的是，胰腺癌风险也与哮喘、过敏等炎症或免疫相关疾病存在关联，这提示免疫相关通路，特别是主要组织相容性复合物第三区（其编码许多补体和炎症相关分子）可能在其中起到桥梁作用。

为了深入探究补体系统基因与胰腺癌风险及预后的关联，本研究采用了一种假设驱动的方法，整合了多个大规模人群和组学数据集进行综合分析。研究首先利用了PanGenEU病例对照研究和英国生物银行两个大型人群的遗传数据。研究人员从111个预设的补体系统相关基因中，对位于这些基因区域内的单核苷酸多态性进行了单变量关联分析，以评估其与胰腺癌风险的关联，并使用逻辑回归模型调整了人口分层、年龄、性别等多个协变量，随后对两个研究的结果进行了荟萃分析。

为了克服单个遗传变异效应微弱的问题，研究进一步采用了基于基因的关联分析方法，即使用SKAT-O模型，将每个基因内的所有SNP效应进行聚合，以评估基因整体水平与胰腺癌风险的关联。在获得风险相关基因后，研究者进行了深入的功能性生物信息学分析，利用FUMA GWAS进行通路富集分析，并探索了DisGeNET数据库中基因与疾病的已知关联。

同时，为了理解风险SNP的潜在功能机制，研究整合了基因型-组织表达项目的数据，分析了这些SNP是否同时是正常胰腺组织中的表达数量性状位点或剪接数量性状位点，并进行了共定位分析以评估影响胰腺癌风险和基因表达的因果变异是否一致。

在预后分析方面，研究从种系和体细胞两个层面进行了探索。在种系层面，分析了PanGenEU和英国生物银行中胰腺癌患者其补体系统相关SNP和基因与总生存期的关联。在体细胞层面，则利用肿瘤转录组数据，评估了这些基因在肿瘤组织中的表达水平与患者生存的关系。

数据来源于四个独立的队列：PanGenEU、癌症基因组图谱计划胰腺癌数据集以及国际癌症基因组联盟的加拿大和澳大利亚胰腺癌数据集。研究人员使用Cox比例风险模型，在调整性别、诊断年龄和肿瘤分期后，分别在各队列中分析每个基因表达与生存的关联，随后进行荟萃分析。基于荟萃分析结果，研究构建了两个基因表达特征：特征一包含与较好预后相关的基因，特征二包含与较差预后相关的基因，并评估了这些综合特征与患者生存的关联。

最后，为了探究基因表达影响预后的潜在免疫微环境机制，研究利用去卷积算法估算了肿瘤样本中各类免疫细胞的浸润水平，并比较了高表达和低表达特定基因或特征的患者其肿瘤免疫浸润模式的差异。

研究结果显示，在单变量分析中，共有653个位于41个补体系统基因内的SNP与胰腺癌风险在名义水平上显著相关，但经过多重检验校正后，均未保持统计学显著性。然而，基于基因的SKAT-O分析发现了两个与胰腺癌风险显著相关的基因：FCN1和PLAT。此外，还有四个基因显示出边缘性显著关联，分别是VTN、CD46、F2RL2和A2M。功能性分析表明，这些风险基因富集于体液免疫应答、凝血和免疫调节等相关通路。

值得注意的是，在VTN基因内，多个与胰腺癌风险升高相关的SNP同时是导致正常胰腺中VTN表达升高的eQTL。共定位分析提示，影响A2M基因表达的遗传变异与影响胰腺癌风险的变异存在中度共定位可能性。

在预后方面，虽然种系遗传变异层面未发现经多重校正后仍显著的标志物，但在肿瘤表达层面获得了重要发现。荟萃分析鉴定出12个与胰腺癌总生存期显著相关的补体系统基因。其中，IGHG3、IGHM、IGKC、F2R、F2RL2、CFI、A2M和C4A这八个基因的高表达与更好的生存预后相关。

相反，SERPINE1、FGA、FGG和F3这四个基因的高表达则与更差的生存预后相关。进一步将有利预后的基因组合成“特征一”进行分析，发现高表达该特征的患者死亡风险降低了32%。免疫浸润分析为这些预后关联提供了机制解释。表达有利预后基因（或特征一）水平较高的患者，其肿瘤组织中具有显著更高的CD8+ T细胞、B细胞和Th1细胞的浸润水平，并且呈现出与更好生存相关的特定免疫细胞状态或生态型。

而表达不利预后基因（如FGA、F3）水平较高的肿瘤，则表现出CD8+ T细胞浸润减少，并富含与免疫抑制或不良预后相关的细胞生态型。

图：森林图展示了补体系统相关基因与改善的总生存期之间的关联的荟萃分析结果，分析基于PanGenEU、TCGA、ICGC-CA和ICGC-AU数据

综上所述，本研究通过系统性的多组学分析，揭示了补体系统相关基因在胰腺癌遗传易感性和预后中的重要作用。

研究发现FCN1和PLAT等基因的遗传变异与疾病风险相关，而包括免疫球蛋白基因、凝血相关受体在内的多个基因在肿瘤中的表达模式则能显著影响患者生存，这种影响很可能通过调节肿瘤微环境中特定的抗肿瘤免疫细胞浸润来实现。这些发现不仅加深了对胰腺癌发生发展机制的理解，特别是补体系统与凝血系统、免疫微环境之间的复杂交互，也为未来开发基于补体系统相关基因的胰腺癌风险预测模型、预后分层工具以及潜在的免疫治疗策略提供了新的线索和方向。

未来的研究需要进一步在非欧洲人群中进行验证，并深入探索这些基因影响肿瘤生物学行为的具体分子机制。

原始出处：

Langtry, A., Rabadan, R., Alonso, L. et al. Deciphering the role of complement system genes in pancreatic cancer susceptibility and prognosis. Nat Commun, 10769 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65811-y