Science：重磅！科学家在全球首次捕获到了人类细胞中微管形成的精细化过程

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation”的研究报告中，来自巴塞罗那科技学院等机构的科学家们通过研究捕获到了世界上首张人类细胞内微管形成最早时刻的高分辨率图像。相关研究结果或为治疗从癌症到神经发育等多种不同类型疾病的潜在突破奠定一定基础。

研究者Thomas Surrey教授说道，微管是细胞中的关键组成部分，但我们在教科书中看到的描述它们最初形成的所有图像都是基于酵母结构的模型或漫画。这项研究中，我们在人类细胞内捕捉到了其活动的过程，如今我们就能直观看到它的样子，也能探索其是如何被调节的。考虑到微管在细胞生物学中所扮演的基本角色，这或许有望帮助开发治疗人类一系列疾病。细胞就好像一座繁忙的城市，其需要先进的设施来维持功能，其中最重要的组分就是微管，即由蛋白质组成就好像桥梁或道路一样的管状结构，其能帮助移动周围的物质并赋予细胞相应的形状。重要的是，微管对于细胞分裂非常重要，其能确保两个新的细胞是从一个亲本细胞而来，在神经元中，其是绝对必要的，其能形成长距离运输的“高速公路”。

微管是一种称之为γ-微管蛋白环复合体（γ-TuRC，gamma-tubulin ring complex）的大型蛋白质组装形成，这些蛋白质就像一张蓝图，其能按照特定的顺序被排列为微管蛋白的微小基本组件，这一过程就称之为微管成核或微管形成过程（microtubule nucleation），其就像铺设桥梁的基石一样，一旦基础设施设置好，微管蛋白就会被添加进去从而使得桥梁尽可能长。

为了让细胞能正常发挥作用，微管需要由13排不同的微管蛋白组成，几年前研究人员困惑地发现，人类的γ-TuRC能暴露14排微管蛋白，这一点让研究人员非常不解，尽管他们期望着是微管的完美模板，但事实似乎并非如此。然而直到现在，高分辨率的结构仅被用来描述γ-TuRC或微管的单独结构，其二者从来没有被一起描述过。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk6160

研究者Cláudia Brito解释道，我们就必须找到条件来在成核过程中对超过100万个微管进行成像，以免其延伸太长而模糊了γ-TuRC的作用，而我们能利用实验室中的分子工具来实现这一点，随后就能将微管根部冷冻到位。为了在γ-TuRC积极形成时观察其结构，研究人员准备了样本并将其快速冷冻到一层薄薄的冰中，从而就能保存分子的自然形状，并有助于在近原子水平下识别结构的精细细节。冷冻的样本随后被进一步分析，研究人员对其所产生的高分辨率数据也进行了分析，文章中，研究人员利用低温电镜和复杂的成像处理方法获得的图像来确定在形成微管的过程中γ-TuRC的3D结构。

分析结果表明，随着γ-TuRC开始发生成核过程，微管就会开始形成，其能巧妙地改变形状，最初会处于开放状态，随着微管生长其会逐渐关闭，这种改变就使得γ-TuRC的14排微管蛋白中的一排消失，从而就有效地匹配了仅需要13排微管的设计。这种新发现的锁子机制或能促进整个过程，同时也揭示了生长中的微管本身能帮助模版找到正确的形状。

研究者Oscar Llorca解释道，如今我们已经能够可视化开启微管形成的过程，同时还观察到，人类的γ-TuRC是一种开放环的结构，其能有效成为微管成核过程的完美模板。同时我们还发现，为了关闭这种环状结构，其就需要微管中的“第一块砖”到位，当这种情况发生时，人类的γ-TuRC中的一个区域就会充当锚点，当与“第一块砖”结合后就能关闭这种环状结构并启动微管的形成过程。

微管功能异常最著名的后果就是引发癌症，其是一种以失控细胞增殖为主要特征的疾病，当微管过程出现问题时就会出现诸如小头畸形等神经发育障碍，以及呼吸道问题、心脏疾病等等。一些癌症药物能通过靶向作用微管来发挥作用，从而预防其分解或形成，然而，这些药物会破坏癌变细胞和健康细胞中的微管，并导致副作用发生，而肿瘤也会对这些药物产生耐受性。这项研究发现非常重要，因为理解微管形成的确切机制或许有望帮助开发更具靶向性且更有效的癌症疗法，以及更有针对性的新型疗法。Surrey博士表示，成核过程能决定微管在细胞中的位置水平，而我们所观察到的构象改变很可能是由细胞中尚未发现的调节因子所控制的，研究人员在其它研究中描述了多种候选药物，但并不清楚其背后的作用机制。

随着科学家们进一步研究阐明调节子如何与γ-TuRC结合以及其如何在成核过程中影响其构象改变，这或许有望改变科学家们对微管如何发挥作用的理解，最终也能提供科学家们想要的替代位点从而预防癌细胞经历细胞周期。综上，本文研究中，研究人员提出的人类γ-TuRC的微管成核机制或许依赖于细胞中可能作为调节靶点的大规模结构改变。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

CLÁUDIA BRITO,MARINA SERNA,PABLO GUERRA, et al. Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk6160