Nature：揭示肺癌细胞“脱网”并在肿瘤内发展自身电子网络背后的分子机制

在很多癌症中，神经元受体水平的升高或异位表达会促进肿瘤进展，而且腺癌的神经内分泌（NE，neuroendocrine）转化也与癌症侵袭性增加有关；目前研究人员并不清楚对神经元特征（电兴奋性）的定义是否存在于癌细胞中并会影响癌症的进展，小细胞肺癌就是高度侵袭性神经内分泌癌症的典型例子，其包括两种主要的不同亚群，即NE细胞和非NE细胞。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Intrinsic electrical activity drives small-cell lung cancer progression”的研究报告中，来自弗朗西斯克里克研究所等机构的科学家们通过研究发现，一些特别具有侵袭性的肺癌细胞能形成自身的电子网络，就好像在人体神经系统中观察到的那样；这种独特的特性就能使其对肿瘤周围环境的依赖性降低，甚至更容易发生扩散。

小细胞肺癌是一种最难治疗的癌症类型，其通常在患者确诊时就已经发生了扩散，这类癌症主要来自神经内分泌（NE）细胞，其能帮助调节肺部中的空气和血液流动。这项研究中，研究人员分析了人类和小鼠小细胞肺癌样本中的电活性，旨在确定是否诸如此类活动能支持癌症类型的侵袭性。利用神经科学技术，研究人员发现，小细胞肺癌细胞或许已经“脱离网络”（off grid）了，其能产生自身的电活动，并在肿瘤内部建立自身的电网络，且能独立于机体主要的电供应，包括肿瘤周围的神经。由于发射电信号需要大量能量，因此研究人员调查了这些能量是如何产生的。

随着时间推移，研究人员注意到了随着癌症进展基因表达发生的重要改变，这就会导致一些细胞失去其NE身份并转变成为非神经内分泌（非NE）癌细胞。同时他们还观察到，这些癌细胞能共同促进肿瘤发展，在NE细胞中，能促进电通信的基因通常会被开启表达，而与产生支持性环境相关的基因则会在非NE细胞中开启。研究人员发现，NE细胞和非NE细胞能表现出与神经元和星形胶质细胞相似的关联性，星形胶质细胞指的是脑细胞和能支持其功能的邻近管家细胞（housekeeping cells）。

电活性的NE细胞或能产生自发的和诱发的钙离子波

就好像研究人员在大脑中观察的过程一样，非NE细胞能穿梭于乳酸盐中（而对于NE细胞而言这是一种替代和有效的能量来源），从而有助于其电活性并提供动力；阻断乳酸盐泵就会降低NE细胞的电活性，这就表明，这种关联对于肿瘤支持自身功能非常重要。尽管其DNA发生了相同的致癌改变，但研究人员在小鼠中观察到，非NE细胞并不会扩散也并未在机体其它部位产生肿瘤。

因此，为了确定电活性对NE细胞的影响，研究人员利用来自河豚鱼中称之为河豚毒素(TTX,tetrodotoxin)的毒素进行研究来抑制电活性，结果观察到，TTX并不会杀死培养皿中的NE细胞，但会降低其长期形成肿瘤的潜力，而对于非NE细胞并没有影响。

最后，研究人员在一组小细胞肺癌患者中观察了其电活性增加的分子标志物，结果发现，相比邻近的健康细胞而言，这些标志物在癌细胞中的水平会升高。此外，他们还观察到，随着癌症进展，非NE细胞能表现出一定的标志物来揭示其会越来越多地泵出乳酸盐，NE细胞能量模式的改变与大多数其它癌症类型并不同，这些癌症类型并不能建立自己的电信号网络。因此，这些研究结果表明，NE细胞的电活性正在推动肿瘤的生长和扩散能力，而这也是癌症患者发生死亡的主要原因。

研究者Paola Peinado Fernandez说道，小细胞肺癌中NE细胞有能力“脱离网络”，并开始产生自身的电力供应，同时也能由支持性的非NE细胞提供燃料，而并非通过大多数其它细胞来提供能量来源。文章中，研究人员识别出了一种特征，其能促使这些类型的癌症更具侵袭性且更难以治疗，癌症的这种获得自主性或许会让其摆脱对环境的依赖。研究者表示，我们一直知道一些癌细胞能模仿神经行为，但并不知道开发一种独立的电子网络如何影响疾病的发生；通过结合神经科学和癌症研究技术，他们就能从不同的角度深入观察疾病的进展。

想要理解这种电活性所产生的生物性影响以及促使肿瘤更具侵袭性且难以治疗背后的特殊疾病机制，或许还有很长一段路要走，但研究人员希望在理解这些癌细胞被激活的方式后，能将其弱点暴露出来以便开发新型靶向性疗法。下一步他们还将继续深入研究其它类型癌症中电活性所产生的影响，并调查靶向作用小细胞肺癌的这一特性是否能揭示新的疗法选择。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Peinado, P., Stazi, M., Ballabio, C. et al. Intrinsic electrical activity drives small-cell lung cancer progression. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08575-7