Science：新研究发现JAK抑制可增强免疫检查点抑制剂抗击霍奇金淋巴瘤等肿瘤的疗效

免疫检查点抑制剂疗法可被视为解除癌症对免疫系统的抑制。这些药物能消除阻碍免疫系统识别和靶向体内癌细胞的蛋白屏障。虽然有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗不同类型的癌症，但许多患者对现有疗法没有反应或产生抗药性。

如今，在一项新的研究中，来自斯克里普斯研究所的研究人员发现，当与免疫检查点抑制剂同时使用时，已获批准的免疫抑制药物鲁索替尼（ruxolitinib）能增强T细胞的反应，从而提高它们的抗癌效果。这些发现得到了一项针对霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验以及临床前模型的支持。相关研究结果发表在2024年6月21日的Science期刊上，论文标题为“JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma”。

论文共同通讯作者、斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授John Teijaro博士说，“开发新一代免疫疗法的活动非常活跃，我们的目光已经超越了直接靶向T细胞的疗法。”

T细胞由免疫系统产生，用于抵御感染和癌症。当患者的T细胞开始衰退时，他们往往对免疫检查点免疫疗法不再有反应。

这种被称为T细胞衰竭（T-cell exhaustion）的现象发生在T细胞长期暴露于癌细胞的情况下。但基于之前的研究成果，Teijaro和他的研究团队想知道JAK抑制剂，比如鲁索替尼，是否能增加T细胞的生成，同时改善免疫检查点抑制剂及其“抑制解除”效应。

JAK是JAK/STAT通路的重要组成部分，在该通路中，细胞与蛋白之间的一系列相互作用对免疫细胞的发育至关重要。该通路的失调与炎症和癌症都有关联。JAK抑制剂限制了被认为会导致炎症的信号，从而使免疫系统“平静下来”。

Teijaro说，“很多研究始于大约11年前，当时我们最初发现，阻断通过JAK/STAT通路发出信号的细胞因子——1型干扰素，可以促进免疫反应，加快病毒清除。”他补充说，虽然JAK抑制剂通常用于治疗炎症性疾病，但是JAK突变与癌症之间存在已知的遗传联系。

为了确定哪些现有的JAK抑制剂可以恢复衰竭的T细胞的功能，Teijaro和他的团队求助于ReFRAME，即一个由斯克里普斯研究所药物研发部门Calibr-Skaggs建立的一个药物再利用库。ReFRAME允人们快速整理现有的数千种获得美国食品药品管理局（FDA）批准的药物，并确定它们是否能治疗其他重大疾病。通过使用 ReFRAME，他们确定了鲁索替尼可作为一种候选药物。

这些作者通过一系列临床前模型（患有不同类型癌症的小鼠和遭受持续性病毒感染的小鼠）发现，与单独使用免疫检查点疗法相比，与鲁索替尼联合治疗可增加T细胞和自然杀伤（NK）细胞，另一种限制癌症扩散的免疫细胞--的数量。

有了这些临床前数据，Teijaro团队与明尼苏达大学的Veronika Bachanova博士合作，对 19 名对免疫检查点抑制剂不作出反应或初次反应后复发的霍奇金淋巴瘤患者启动了1期临床试验。

论文第一作者、斯克里普斯研究所博士后研究员Jaroslav Zak解释说，“在所有类型的癌症患者中，只有不到20%的患者对免疫检查点抑制剂有反应。即使在通常反应良好的癌症类型中，比如霍奇金淋巴瘤，也有大约10%到20%的患者对免疫检查点抑制剂没有反应，他们不得不接受相当非特异性的化疗，这种化疗并不能治愈他们。治疗这些患者非常困难。”

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.ade8520

但在开始采用鲁索替尼与免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）相结合的治疗方案（目前的治疗标准）两年后，87%的患者仍然存活，46%的患者完全停止了癌症进展的迹象。

Zak说，“据我们所知，我们可以肯定，至少有一名患者的反应非常好，持续时间超过了这项为期两年的临床试验。与化疗不同的是，这种治疗方法不仅仅减缓了病情，而且实际上逆转了病情。”

髓样细胞（myeloid cell）是一种来自骨髓的免疫细胞，是身体抵御感染的最重要防线之一。但癌细胞经常劫持髓系细胞，从而导致肿瘤生长和转移。大量的髓样抑制细胞（myeloid suppressor cell）存在于多种类型的肿瘤中，会导致对免疫检查点抑制剂的反应减弱，以及中性粒细胞与淋巴细胞的高比例与包括霍奇金淋巴瘤在内的多种癌症的不良预后有关。但是，这种鲁索替尼组合疗法导致这两种指标的降低，同时也促进了功能性T细胞。

Teijaro解释说，“我们如今将髓系细胞作为免疫疗法的助手，因为要想增加T细胞的数量和功能，鲁索替尼似乎需要调节髓系细胞。”

然而，这些发现出乎意料之外。首先，过去的研究已表明鲁索替尼本身并不能治疗癌症。Zak继续说，“鲁索替尼实际上是一种免疫抑制剂，临床上被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病，因此我们在使用这种药物进行联合治疗的患者身上看到了免疫增强效果，这绝对是出人意料的。这表明即使某些药物的主要适应症是缓解炎症性疾病的病理变化，它们实际上也能起到增强免疫反应的作用。”

在取得成功的基础上，这些作者计划研究其他JAK抑制剂在治疗癌症方面是否比鲁索替尼更有效。他们还在设计临床试验，以测试鲁索替尼与检查点抑制剂联合治疗其他形式癌症（包括实体瘤）的疗效。

Teijaro说，“在一篇论文中提供临床前数据和临床试验的支持性证据是非常罕见的。我从事这方面的研究工作已经几十年了，在我的职业生涯中还从未出现过这种情况。我们的研究结果尤其令人兴奋，因为我们已经看到患者从这种联合用药中获益，我们相信这可能能够应用于对多种免疫疗法产生抵抗性的癌症。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jaroslav Zak et al. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma. Science, 2024, doi:10.1126/science.ade8520.