Cell Death Dis：科学家有望开发出治疗人类肝癌的新型疗法

如今研究人员在理解天然存在的酶类与肝癌药物索拉非尼（sorafenib）之间的关系上取得了突破性的进展，这或许就有望改善药物的有效性，目前这种药物仅能将肝癌患者的寿命延长2-3个月，近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“RNA helicase DDX5 modulates sorafenib sensitivity in hepatocellular carcinoma via the Wnt/β-catenin–ferroptosis axis”的研究报告中，来自普渡大学等机构的科学家们通过研究揭示了酶类DDX5和肝癌药物索拉非尼之间的关联，或有望将现有的抗癌药物与刺激DDX5产生的疗法相结合从而作为一种有效的肝癌治疗手段。

研究者Ourania Andrisani说道，如果我们能找到一种方法在治疗期间持续在肝脏中表达DDX5，那么索拉非尼和其它多酪氨酸激酶抑制剂或许就具有更好的抗肿瘤功效了，这或许是一项基础性的研究发现，由此我们就能想到开发有效治疗肝癌的新型疗法。每年全球有超过75万人死于肝癌，即使在富裕国家，肝癌患者的存活率也很低，从几个欧洲国家不到10%的比率到日本的30%不等。全球有超过一半的肝癌病例都是由乙型肝炎病毒所引起的慢性感染所引起的，如今研究人员正在揭示DDX5在病毒生物合成过程中所扮演的关键角色，DDX5是一类称之为RNA解旋酶的特殊蛋白质，其能修饰RNA的结构，并参与到了RNA生物学的所有方面。

在这项最新研究中，研究人员解决了DDX5和索拉非尼（一种公认能治疗肝癌的药物，但疗效短暂）之间的关联，在对接受索拉非尼治疗的患者的肝癌细胞和医疗记录的分析中，研究者发现，机体中DDX5水平较高的患者往往要比较低水平患者的寿命更长；有意识的是，索拉非尼自身能够降低肝癌细胞和肝癌动物模型机体中DDX5的水平，RNA测序结果表明该药物能激活Wnt/β-连环蛋白通路中必不可少的基因，而该通路是肝脏胚胎发育中正常激活的一系列分子步骤，当发生不合适的激活时往往就与肝癌发生直接相关。

科学家有望开发出治疗人类肝癌的新型疗法。

图片来源：Cell Death & Disease (2023). DOI:10.1038/s41419-023-06302-0

随后，研究人员利用工程化的肝癌细胞进行研究，结果发现，增强DDX5蛋白的水平或能改善索拉非尼降低肝脏肿瘤生长的效率，随后研究人员对其肝癌细胞进行改造，当利用抗生素强力霉素治疗治疗时就能产生DDX5蛋白。随后，研究人员利用索拉非尼联合强力霉素或不联合的疗法来治疗植入到小鼠机体的工程化细胞所产生的肿瘤，并以此作为对照，结果发现，利用强力霉素治疗的肿瘤在重量上要明显小于那些没有刺激产生高水平DDX5的肿瘤，而在利用索拉非尼和强力霉素制造DDX5的两周疗法时间里，小鼠机体的肿瘤重量平均减少了50%，而单独使用千里霉素或单独使用索拉非尼或许对于肿瘤的重量并没有显著影响。

此前研究中，研究人员发现，DDX5能抑制HBV的复制，而且DDX5的水平会随着慢性乙肝的感染而下降，如今他们发现，DDX5能帮助抑制Wnt/β-连环蛋白通路；研究者Andrisani说道，基于这一新发现的潜在疗法或许主要涉及将mRNA运输到肝脏细胞中，并促使其产生DDX5蛋白，就好像在COVID-19疫苗中使用mRNA来指导细胞制造病毒性蛋白一样。

研究人员希望这一研究发现能激发利用这一机制开发新型疗法，这或许是一种干净利落的手段，因为其能靶向作用肝脏中的癌细胞，只要患者服用索拉非尼就能继续进行治疗，而一旦疗法结束，DDX5的运输也会停止。因此，DDX5的过表达联合多酪氨酸激酶抑制剂或许有望作为一种治疗人类肝细胞癌的新型治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Li, Z., Caron de Fromentel, C., Kim, W. et al. RNA helicase DDX5 modulates sorafenib sensitivity in hepatocellular carcinoma via the Wnt/β-catenin–ferroptosis axis. Cell Death Dis 14, 786 (2023). doi：10.1038/s41419-023-06302-0