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《自然》:把癌细胞变回正常细胞!一种全新的抗癌理念诞生

来源:奇点糕 2024-04-21 11:33

Roberts团队认为,他们发现了一种全新的合成致“死”机制,这种抗癌思路不杀死靶细胞,而是通过恢复癌细胞的转录组状态,将癌细胞正常化。

近日,由圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts和丹娜-法伯癌症研究院Eric S. Fischer领衔的研究团队[1],在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果。

 

他们在一种罕见癌症——横纹肌样瘤中发现,导致癌症发生的抑癌蛋白发生失活变异之后,如果再让一个关键的蛋白失活,竟然可以恢复癌细胞的分化,逆转癌细胞表型,让癌细胞恢复到正常状态。

 

研究人员认为,他们的这一发现表明,让癌细胞恢复到正常状态,而不是杀死癌细胞,或许也是一种可行的抗癌疗法。

 

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论文首页截图

 

作为一名儿科肿瘤学家,Roberts研究的横纹肌样瘤就是研究抑癌蛋白失活癌症的最佳对象。因为抑癌蛋白SMARCB1缺失,是横纹肌样瘤唯一确定的驱动因素。

 

如果能以横纹肌样瘤为突破口,找到抑癌蛋白缺失癌症的弱点,或许就能给所有抑癌蛋白缺失驱动的癌症,打造一个寻找潜在治疗药物的范式。

 

Roberts的研究思路倒是很好理解:既然横纹肌样瘤的抑癌蛋白SMARCB1缺失了,那就看看再缺失哪个蛋白会导致癌细胞崩溃。大家肯定已经发现了,这就是我们熟知的合成致死原理。

 

于是,借助于CRISPR-Cas9基因编辑技术,Roberts团队开始了全基因组级别的筛选,结果还真找到了,这个关键蛋白就是DCAF5。通过反复验证之后,他们发现,在SMARCB1蛋白缺失的情况下,DCAF5成为癌细胞存活的必要条件。

 

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DCAF5基因现身

 

那这个DCAF5蛋白又是什么来头呢?

 

实际上,围绕DCAF5蛋白的研究已经有很多了。它可以与一种E3泛素化酶复合物的关键组分相互作用,从而促进蛋白酶体引导的蛋白质降解。简单来说,DCAF5是调节蛋白降解的。

 

既然在SMARCB1蛋白缺失的情况下,DCAF5的缺失会导致癌细胞的消亡,那DCAF5的存在肯定帮助癌细胞消除了一些对癌细胞不利的蛋白。

 

Roberts团队将目光投在了SWI/SNF复合物(一种染色质重塑复合物,负责调控基因表达)上。实际上,SMARCB1就是SWI/SNF复合物的重要组成部分,SMARCB1的缺失会导致SWI/SNF复合物发生不完全组装。

 

他们推测,在SMARCB1缺失的情况下,DCAF5会促进不完整的SWI/SNF复合物降解;而在DCAF5缺失的情况下,不完整的SWI/SNF复合物会积累,这可能会干扰关键基因的转录,进而对癌细胞产生毒性。

 

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DCAF5与E3连接酶复合物结合

 

为了验证上述猜想,Roberts团队通过检测DCAF5缺失的情况下,SWI/SNF复合物亚基及缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平,证实DCAF5的缺失确实会导致缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平缺失升高,而DCAF5的存在有相反的作用。

 

不难看出,在SMARCB1失活的情况下,DCAF5确实在调节不完整SWI/SNF复合物的水平。而且后续的实验还证实,DCAF5是直接促进了SWI/SNF亚基的泛素化和降解。

 

接下来的问题是,SMARCB1失活后,不完整的SWI/SNF复合物为啥对癌细胞有害呢?既然SWI/SNF复合物是调控基因表达的,那就得从基因表达的变化入手解决上述问题。

 

Roberts团队发现,虽然没有SMARCB1的SWI/SNF复合物不完整了,但是它仍能在一定程度上调控基因的表达;而DCAF5的存在让SWI/SNF复合物彻底丧失了调节基因表达的功能,于是癌症就发生。

 

有意思的是,Roberts和他的同事发现,DCAF5缺失介导的抗癌活性,实际上是在一定程度上恢复了SWI/SNF复合物的功能,通过调节癌细胞的转录组,打通癌细胞的分化通路,最终将癌细胞逆转为正常状态。

 

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机制示意图

 

很显然,一种针对抑癌蛋白失活驱动癌症的新治疗思路诞生了。

 

不过,还有一个重要的问题需要解决:抑制体内一个正常蛋白的活性,有毒副作用吗?

 

Roberts团队构建了胚系Dcaf5基因缺失小鼠,至少在12周龄内与同窝对照小鼠没有区别。初步看来,在SMARCB1失活的癌症中,抑制DCAF5的活性可能是可行的。

 

总的来说,Roberts团队认为,他们发现了一种全新的合成致“死”机制,这种抗癌思路不杀死靶细胞,而是通过恢复癌细胞的转录组状态,将癌细胞正常化。

 

无论如何,希望这项研究成果能为抑癌基因失活驱动的癌症的治疗,打开一扇窗。

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