Nat Neurosci：脑内“小工厂”罢工？科学家发现ALS新致病线索，用精子代谢物或能修复？

想象一下，你体内有一支庞大的快递队伍，它们每天穿梭在数十亿神经元的长廊里，精准投递维持生命活动必需的蛋白质包裹，而在渐冻症患者体内，这支快递系统正在逐渐瘫痪。渐冻症，学名肌萎缩侧索硬化症，是一种目前无法治愈的神经退行性疾病。全球每10万人中约有2-5人患病，中国有超过20万渐冻症患者。患者大脑和脊髓中的运动神经元逐渐死亡，导致肌肉萎缩、瘫痪，最终因呼吸衰竭死亡。

科学家们一直想知道：这些神经元的死亡究竟从何处开始？近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS”的研究报告中，来自比利时鲁汶大脑研究所等机构的科学家们进行的一项突破性研究给出了一个关键线索：神经元轴突内的“蛋白质本地生产线”可能扮演了关键角色。文章中，研究人员发现，在携带ALS相关FUS基因突变的小鼠神经元中，轴突内的蛋白质合成机器出现了功能性障碍；而一种名为亚精胺的天然分子竟能修复这条生产线，从而为渐冻症治疗提供了全新思路。

亚细胞交通地图：绘制神经元的内部物流

神经元就像一座精密的工厂：细胞体是核心控制中心，负责生产大部分蛋白质；而轴突则是绵延数米的生产线，需要在远端进行本地化生产，以快速响应信号、修复损伤。研究者表示，蛋白质本地合成对神经元功能至关重要，但其在神经退行性疾病中的失调机制尚不明确。为了看清这座“工厂”的内部运作，研究人员采用了前沿的空间转录组学技术—这种技术能像GPS定位一样，精确显示组织中不同位置的基因表达情况。

研究者指出，他们在成年小鼠运动神经元的轴突和细胞体中应用空间转录组学，实现了亚细胞水平的RNA图谱绘制。他们发现，在成熟轴突中，最富集的生物学过程正是蛋白质翻译—这个发现随后通过多重单分子空间转录组学结合免疫荧光技术得到了验证。

FUS突变：让蛋白质生产线陷入混乱

当研究人员聚焦于渐冻症相关的RNA结合蛋白FUS时，情况发生了变化。FUS蛋白负责结合RNA分子，调控其稳定性、运输和翻译过程。携带ALS相关FUS突变的神经元中，轴突内的本地翻译受到抑制，特定区域的RNA特征被扰乱，包括翻译机器的多个组成部分。特别引人注目的是，一种名为真核翻译起始因子5a的蛋白质出现了问题。Eif5a参与蛋白质合成的延伸和终止阶段，而在突变FUS轴突中，其活性形式“亚精胺修饰Eif5a”水平显著降低。

利用整合空间转录组学与单细胞核RNA测序技术来鉴定脊髓运动神经元表达基因

这就像生产线上最关键的一台机器突然减速了，整个蛋白质合成流程因此陷入半瘫痪状态。面对轴突内蛋白质合成机器的问题，研究人员想到了一个看似不相关的分子—亚精胺，这是一种天然存在于生物体内的多胺，最初在精子中发现，但也在许多食物如蘑菇、大豆和谷物中普遍存在。令人惊讶的是，当研究人员对轴突进行亚精胺特异性处理后，Eif5a的亚精胺修饰得以恢复，突变FUS依赖的神经元缺陷得到改善，包括本地蛋白质合成的抑制也被解除。

研究者表示，轴突特异性给予多胺亚精胺能恢复Eif5a的亚精胺修饰，改善突变FUS依赖的神经元缺陷。在活体中，亚精胺治疗能降低突变FUS和TDP-43果蝇模型中的ALS相关毒性，这可能对治疗开发具有重要意义。果蝇实验显示，亚精胺治疗能够显著延长患病果蝇的寿命并改善运动功能，这就为渐冻症治疗提供了一个潜在新方向。

尽管这项研究提供了令人兴奋的线索，但科学家们保持着审慎的乐观，从果蝇模型到小鼠，从小鼠到人类，每一阶段都需要严格的验证。未来研究人员可以在其他ALS动物模型中复制这些发现，包括小鼠模型，如果能在人类中得到验证，相关研究见解将有助于开发新的治疗策略，通过恢复本地蛋白质合成过程来减缓神经退行。

渐冻症的复杂性意味着单一疗法难以根治，但这项研究打开了一扇窗，或许通过组合疗法既解决蛋白质合成问题，又能处理炎症反应、氧化应激等其他病理过程，最终能为患者提供更有效的治疗方案。与此同时，富含亚精胺的食物是否能为渐冻症患者带来益处？这或许是营养学研究的下一步方向，但科学家警告，切勿自行大剂量补充，任何干预措施都应在专业指导下进行。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Piol, D., Khalil, B., Robberechts, T. et al. Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS. Nat Neurosci 29, 53–66 (2026). doi：10.1038/s41593-025-02101-2