狼疮性肾炎(LN)首个口服药物！欧盟批准新型钙调神经磷酸酶抑制剂Lupkynis：显著改善肾脏应答!

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2022年09月27日讯 /生物谷BIOON/ --日本药企大冢制药（Otsuka）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准口服钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）Lupkynis（voclosporin）：联合霉酚酸酯（mycophenolate mefetil，MMF），用于治疗活动性III、IV或V级（包括混合III/V和IV/V级）狼疮性肾炎（LN）成人患者。值得一提的是，Lupkynis是欧盟获批用于治疗活动性LN的首个口服药物。

LN是由自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮（SLE）引起的严重肾脏炎症，代表着SLE的严重进展，如果不进行有效控制，可导致永久性的、不可逆转的肾脏损害，导致终末期肾病（ESRD），危及生命。尽管接受现有疗法进行治疗，但约三分之一的SLE患者会发展为LN，其中10-30%的患者会发展为ESRD。

voclosporin是Aurinia Pharma公司开发的一款药物，用于治疗SLE继发性LN。2020年12月，大冢制药与Aurinia达成了一项合作及许可协议，在欧盟、日本、英国、俄罗斯、瑞士、挪威、白俄罗斯、冰岛、列支敦士登、乌克兰开发和商业化voclosporin治疗LN。

2021年1月，voclosporin（商品名：Lupkynis）获得美国FDA批准，联合背景免疫抑制治疗方案，用于治疗活动性LN成人患者。2020年12月，葛兰素史克抗体药物Benlysta（倍力腾，通用名：belimumab，注射用贝利尤单抗）获得美国FDA批准，成为第一种治疗LN的药物，该药适用于治疗正接受标准治疗的活动性LN成人患者。Lupkynis则是美国FDA批准的第一种治疗LN的口服疗法。

Benlysta于2011年获批上市，是近50多年来获批治疗系统性红斑狼疮（SLE）的首个新药。在中国，Benlysta（倍力腾，注射用贝利尤单抗）于2019年7月获得国家药监局（NMPA）批准治疗SLE成人患者、2020年12月获得NMPA批准扩大适应症人群至5岁患者，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）5 岁及以上患者。儿童适应症的获批，使Benlysta成为我国首个覆盖儿童及成人SLE治疗的生物制剂。

EC批准Lupkynis，基于来自关键3期AURORA 1研究（NCT03021499）和AURORA 2持续研究（NCT03597464）的阳性结果。AURORA是一项全球性、安慰剂对照、关键3期研究，数据显示，当联合霉酚酸酯（MMF）和低剂量口服皮质类固醇时，与安慰剂相比，voclosporin改善了狼疮性肾炎患者的近期和长期预后。具体数据为：治疗第52周，与安慰剂相比，voclosporin显著提高了完全肾脏缓解率（主要终点：41% vs 23%；p＜0.0001）、并且在所有预先指定的分层次要终点方面同样具有统计学意义的显著改善。该研究中，voclosporin方案的安全性与标准方案具有可比性。AURORA 2研究表明，在完成AURORA 1研究之后接受额外24个月治疗的患者中，voclosporin耐受性良好、长期安全性与安慰剂（均与MMF和低剂量口服类固醇联合服用）大致相似，且无意外的安全信号。

voclosporin结构（图片来源：Aurinia公司）

voclosporin是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），该药是一种免疫抑制剂，具有协同和双重作用机制。voclosporin通过抑制钙调神经磷酸酶（CN），阻断IL-2的表达和T细胞介导的免疫反应，稳定肾脏足细胞（podocyte）。与传统的CNI相比，voclosporin具有更加可预测的药代动力学和药效学关系（可能不需要治疗药物监测）、效力增加（与环孢素a相比）和代谢谱改善。

在结构上，voclosporin是环孢菌素A（cyclosporine A）的一种类似物，具有一个额外的单链碳延伸，该单碳链上具有一个双键（烯键）。voclosporin与亲环素蛋白A（cyclophilin A）结合形成异二聚体复合物，再结合并抑制钙调磷酸酶发挥免疫抑制作用。voclosporin与环孢菌素A对人亲环素蛋白的结合亲和力相当，但voclosporin的烯键侧链在结合时可诱导钙调磷酸酶的结构变化，这可能导致与环孢菌素A相比具有增强的免疫抑制活性。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Otsuka announces EC approval of Lupkynis® (voclosporin) as first oral treatment for active lupus nephritis