Cell：真菌来源的纤维素糖代谢途径为T细胞提供燃料，以绕过肿瘤内的葡萄糖竞争

加州大学洛杉矶分校的研究人员找到了一种方法，用一种肿瘤无法窃取的燃料来源为免疫细胞"增压"，临床前研究表明，这显著提高了它们在实体瘤中存活和攻击的能力。这项发表在《细胞》期刊上的方法，可能有助于克服一个主要障碍，该障碍限制了CAR-T和其他免疫疗法在实体瘤中的有效性，因为在实体瘤中，免疫细胞常常被侵袭性癌细胞"剥夺"能量。

"实体瘤的一个问题是，免疫系统试图对抗癌症，但肿瘤细胞耗尽了环境中的关键营养素葡萄糖。"资深作者、加州大学洛杉矶分校E. Richard Stiehm儿科过敏、免疫学和风湿病学教授、加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心成员Manish Butte博士说。

"这导致前来攻击的T细胞没有足够的葡萄糖来产生细胞因子和进行杀伤。肿瘤细胞消耗葡萄糖与T细胞没有足够葡萄糖之间的平衡，是肿瘤扩散和逃避免疫攻击的关键原因。"

为了克服这个代谢障碍，团队开发了一种方法，在不向肿瘤提供葡萄糖的情况下，为T细胞提供葡萄糖。为此，他们求助于纤维二糖，一种存在于植物纤维中的天然糖，无毒且被美国食品药品监督管理局普遍认为是安全的。它经常被添加到许多食品中，包括婴儿配方奶粉、饮料、糖果和糖霜。人类细胞和肿瘤无法分解纤维二糖。但一些微生物和真菌可以。

通过用两种源自真菌的蛋白质武装T细胞，研究人员使免疫细胞能够导入纤维二糖，并在细胞内将其转化为可用的葡萄糖。在旨在模拟营养贫乏的肿瘤环境的实验室实验中，这种环境下的葡萄糖水平可能降至健康组织的几分之一，这些经过工程改造的T细胞保持存活，继续分裂，产生抗癌细胞因子，并有效杀死肿瘤细胞，而未经改造的T细胞则迅速失去功能。

随后，团队在实体癌小鼠模型中测试了这种策略。接受能够代谢纤维二糖的、靶向肿瘤的T细胞治疗的小鼠，肿瘤生长更慢，且比接受标准免疫细胞的小鼠存活时间显著更长。有些小鼠经历了完全的肿瘤消退。

当研究人员检查肿瘤内部的免疫细胞时，他们发现工程化的T细胞更活跃，增殖能力更强，并且表现出更少的耗竭迹象，耗竭是限制许多癌症免疫反应的一种状态。

"我们不仅证明了葡萄糖可以是有效抗肿瘤反应的限制因素，而且我们可以设计策略来绕过这种代谢拉锯战，向用专有代谢处理系统改造的T细胞输送一种高价值营养素。"该研究的第一作者Matthew Miller博士说，他曾是Butte博士实验室的博士生，现在是索尔克研究所的博士后研究员。

这种方法对人类CAR-T细胞也显示出前景，CAR-T细胞已用于某些白血病和淋巴瘤。在类似于实体瘤的低葡萄糖实验室条件下，这种条件会导致标准CAR-T细胞失去活力和细胞因子产生，纤维二糖恢复了CAR-T细胞的存活、增殖、细胞因子产生和肿瘤杀伤能力。在小鼠模型中，能够利用纤维二糖的CAR-T细胞在肿瘤内部更活跃，并显示出改善肿瘤控制的强劲趋势。

"T细胞在极低葡萄糖水平下的存活是一个强烈的提示，表明这会奏效。"Butte说。"我们看到，当葡萄糖稀缺时，改造后的T细胞利用纤维二糖来驱动它们通常使用葡萄糖的所有核心能量通路。它们的代谢看起来健康且正常，没有饥饿感。总的来说，结果表明，为免疫细胞提供一种排他性的、抵抗肿瘤的燃料来源，增强了它们在实体瘤中的代谢适应性和抗肿瘤活性。"

研究人员指出，这种方法可能具有广泛的应用。目前全球有超过500项临床试验在实体瘤中测试CAR-T细胞，其中许多都在与免疫细胞耗竭和失败作斗争。研究人员认为，添加这两个基因，结合控制递送纤维二糖，可以帮助其中许多疗法取得成功。

"我们的方法有可能惠及几乎任何正在为实体瘤开发的基于T细胞的疗法。"Butte说。"这就是最令人兴奋的地方，其广泛的适用性。我们可以帮助许多已经在进行中的努力。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Matthew L. Miller et al, Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.015.