《Cell》绘制大脑的“绝缘网络”全景地图：新技术实现全脑少突胶质细胞“人口普查”，解密髓鞘一生动态与疾病损伤

在哺乳动物的大脑中枢神经系统中，许多神经轴突都被髓鞘所包裹。髓鞘是一种多层膜结构，起到绝缘作用，能够加速动作电位的传播并减少能量消耗。在大脑中，髓鞘完全由少突胶质细胞生成，这些细胞将细胞质突起伸入周围的神经纤维间隙，从而在局部区域围绕神经轴突形成多达 60 个独立的髓鞘段。

少突胶质细胞的生成（即少突胶质细胞生成）仅通过少突胶质细胞前体细胞（OPC）的分化来实现，而在小鼠和人类大脑中，这一过程始于发育后期，并持续到成年期，从而导致髓鞘含量逐渐增加，并随着年龄的增长呈现出不同的髓鞘模式。

少突胶质细胞生成和髓鞘形成都受到生活经历的影响，例如社交互动、增强的感官输入和学习，而且由于轴突直径、活动水平和分子多样性的差异，不同类型的神经元表现出显著的差异。

因此，神经胶质细胞和髓鞘的分布在不同脑区之间存在显著差异，最明显的是区分白质和灰质，同时在不同的皮质和皮质下区域也表现出广泛的异质性。在全脑范围内绘制这些模式有助于揭示髓鞘如何赋予大脑回路以不同的功能特征，并确定由于损伤、衰老或疾病导致的神经胶质细胞缺失如何影响感觉、运动和认知过程。

利用磁共振成像技术以及磁共振波谱成像技术，已经生成了全脑髓鞘分布图谱。尽管这些方法能够对活体大脑进行成像，并可用于追踪髓鞘的渐进性变化，但它们的分辨率较低，在髓鞘密度较低且其排列方向不那么均匀的灰质区域尤其如此。此外，由于它们无法直接可视化髓鞘或少突胶质细胞，因此依赖于对信号来源的假设，而在所有情况下这些假设可能并不成立。

文章模式图（图源自Cell ）

获取大脑组织内高分辨率髓鞘图像的方法多种多样，包括与脂质发生反应的组织化学方法（如黑金、苏丹黑）、针对髓鞘蛋白的免疫标记（如髓鞘蛋白 B 淀粉样蛋白、髓鞘寡糖蛋白）以及利用髓鞘高度有序、密集排列特性进行的无标记成像技术，包括三次谐波产生、相干反斯托克斯拉曼散射和光谱共聚焦反射显微镜。

然而，由于标记不均匀或信号生成过程中的固有非线性特性，这些方法难以大规模应用以获取有关区域髓鞘模式的定量信息。在最高分辨率下，连续电子显微镜（EM）能够明确划分髓鞘。 但是，连续 EM 需要昂贵且专门的仪器设备，目前还无法在大脑范围内对多个样本进行应用，以确定少突胶质细胞和髓鞘模式的变化。

该研究开发了一套可靠的清理与分析流程，以建立涵盖整个大脑区域的神经胶质细胞和髓鞘分布情况的全面图谱。利用这些全脑图谱，该研究确定了从 2 个月到超过 2 年的整个小鼠生命历程中神经胶质细胞密度的变化情况。这一分析揭示了不同脑区神经胶质细胞分布的显著差异——范围跨越了四个数量级——以及在某些皮质区域神经胶质细胞生成速率的增强，突显了支持执行功能、记忆和情绪处理的神经回路的持续可塑性。

为了探究这些模式如何因疾病而发生改变，研究人员使用了脱髓鞘模型来揭示在多发性硬化症（MS）等疾病中影响髓鞘修复的全脑范围内神经胶质细胞的易损性和再生差异。该研究还绘制了与阿尔茨海默病（AD）相关的淀粉样蛋白模型中髓鞘损伤的全局地形图。

这项涵盖整个大脑的分析明确了斑块负荷与髓鞘损失之间的区域特异性关系，揭示了在白质束内存在弥漫性斑块的聚集现象，而这些斑块竟然与严重的髓鞘损伤相关联。对少突胶质细胞密度、少突胶质细胞生成以及髓鞘分布的研究为了解哺乳动物大脑中少突胶质细胞的动态排列模式以及确定这一过程如何受生活经历、衰老和疾病的影响提供了新的见解。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00112-1