J Hepatol：肝癌免疫治疗新靶点，詹丽杏团队等揭示肝癌中胆汁酸代谢-免疫作用轴调控抗肿瘤免疫新机制
来源：iNature 2026-01-29 14:39
AF6调节原发BA合成，驱动肠道微生物群依赖丁酸盐的生成以及Cxcl14介导的HCC免疫重塑。该研究揭示了将BA代谢、肠道微生物群和免疫调控联系起来的新机制，为肝癌治疗提供了潜在的治疗靶点。
胆汁酸（BA）代谢被发现在肝癌进展中起着重要作用，但具体机制尚不清楚。肝脏afadin（AF6）参与了原发BA合成，但其在调节肿瘤微环境（TME）和肝细胞癌（HCC）免疫反应中的作用尚不充分。
2026年1月21日，中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏、江南大学夏加增、南京医科大学徐骁、李兆申、李刚共同通讯在Journal of Hepatology（IF=33）在线发表题为AF6 knockout-induced upregulation of bile acid production promotes CXCL14-mediated antitumor immunity in HCC的研究论文。该研究表明AF6基因敲除诱导胆汁酸生成上调促进CXCL14介导的抗肿瘤免疫。
研究结果表明，AF6缺乏会增加原发性BA水平，改变肠道微生物群组成并提升丁酸盐的产生。丁酸酯而非苯甲酸通过肠肝循环重塑了TME，上调了Cxcl14的表达和分泌。Cxcl14招募活化树突状细胞（DC），增强CD8+T细胞的细胞毒性。
肝细胞特异性Cxcl14的过度表达创造了肿瘤抑制免疫微环境，显著抑制了肝细胞癌的进展。总之，AF6调节原发BA合成，驱动肠道微生物群依赖丁酸盐的生成以及Cxcl14介导的HCC免疫重塑。该研究揭示了将BA代谢、肠道微生物群和免疫调控联系起来的新机制，为肝癌治疗提供了潜在的治疗靶点。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡率的主要原因，其在西方国家的发病率持续上升。它通常发生在由乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精滥用或代谢综合征引起的慢性炎症患者身上。然而，导致HCC的根本机制仍不清楚。目前的治疗方法——包括激酶抑制剂和化疗—只能适度延长整体存活期，但5年生存率提升有限。因此，阐明HCC进展的分子机制对于开发新颖、更有效的治疗策略至关重要，而这些策略迫切需要。
初级胆汁酸（BAs）是肝脏产生的类固醇;这些化合物由肠道细菌产生的酶代谢。具体来说，肠道细菌将原发BA转化为次级BA，大多数肠道BA随后会重新摄取并返回肝脏。这些BA及其代谢物作为生物活性信号分子，参与多种代谢、炎症和免疫过程。
虽然BA的合成和代谢复杂，但新兴证据表明它们在肝癌的发展和进展中起着关键作用。.值得注意的是，研究BA在肝癌发生中的功能至关重要，因为这项工作可能为抗HCC治疗提供指导或改进。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
在该研究中，研究人员发现肝脏AF6作为初级BAs合成的中枢调节因子。由于人体BA库主要由原发性BAs组成(只有一小部分继发性BAs)，进一步阐明表明，BAs水平的原发性变化与HCC的进展相关，这表明AF6可以作为控制HCC的目标。
肝脏AF6的功能障碍改变了体内的主要BA产生，特别是没有诱导典型上皮形态学或肝脏稳态完整性的改变。有趣的是，使用这种初级BA产生变化的体内小鼠模型，发现BA重编程提高了肠道代谢物丁酸盐，这通过肠肝再循环触发了Cxcl14的肝脏积累。这种趋化因子招募活化的树突细胞并放大CD8+ T细胞的细胞毒性，从而在肝脏内塑造肿瘤抑制免疫微环境。
中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生徐珂莹为该论文的第一作者；中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究员，江南大学医学中心夏加增教授，南京医科大学第一附属医院徐骁教授，长海医院李兆申教授和李刚教授为文章的共同通讯作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究员、胡国宏研究员、吕伟研究员和李昕研究员的支持与帮助，也得到了中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台和实验动物技术平台的支持。该工作获得了科技部、国家自然科学基金委等项目的资助。
参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00016-4/fulltext
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