Nature：科学家有望开发出治疗人类T细胞白血病和淋巴瘤的新型组合性疗法

抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞介导的靶向性疗法能改善实体瘤和血液恶性肿瘤患者的生存率。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗人类白血病和淋巴瘤的新型疗法，其有望有效杀灭携带人类T细胞肿瘤的小鼠机体中的癌细胞。

研究者表示，这种疗法时一种抗体药物偶联物（ADC，antibody-drug conjugate），其能将一种靶向作用T细胞表面所表达的TRBC1蛋白的抗体与抗癌药物SG3249相结合，ADC能通过利用抗体来寻找表达TRBC1的癌细胞从而发挥作用，随后，这些癌细胞会摄取ADC，进而就会使得SG3249释放并杀灭癌细胞。每年全球范围内都有大约10万名患者会受到T细胞白血病和淋巴瘤的影响，成年型复发性T细胞癌症往往治疗选择非常有限，其5年生存率为7%-38%。

研究者Suman Paul博士说道，开发针对T细胞白血病和淋巴瘤的疗法要比治疗因免疫系统B细胞所引起的白血病和淋巴瘤困难得多，B细胞癌症的有效疗法能清除癌变和非癌变的B细胞，但即使没有帮助抵御机体感染的免疫系统B细胞，患者也能存活地很好；然而，如果研究人员使用相似的方法来清除正常和癌变的T细胞的话，其就会使得患者失去功能性的免疫系统，且面临着因感染所致的高风险死亡。

研究者说道，在T细胞白血病和淋巴瘤研究领域目前并没有太多的药物被开发，因此他们就需要开发针对这些癌症的药物，但在这一领域所开发的任何疗法都必须是癌症特异性的，而且在清除癌变T细胞的同时还不得不保留一些正常的T细胞。T细胞癌症能表达TRBC1或TRBC2，而正常的T细胞则会表达TRBC1和TRBC2的混合物，因此，选择性地靶向作用TRBC1或能潜在清除表达TRBC1的正常和癌变T细胞，同时还能保留表达TRBC2的正常T细胞，最近研究人员进行的一项临床试验试图利用嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）来靶向作用TRBC1癌症。

科学家有望开发出治疗人类T细胞白血病和淋巴瘤的新型组合性疗法

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07233-2

这些CAR-T细胞是一种遗传工程化改造的T细胞，其能结合并杀灭TRBC1细胞，而CAR-T细胞疗法则是FDA批准用于治疗多种B细胞癌症的新型疗法。然而，当在人类患者中应用能靶向作用TRBC1的CAR-T细胞疗法后，研究人员发现CAR-T细胞或许并不会在患者体内持续存在。而这些持久性或许是有效杀灭癌细胞所必需的，研究人员Paul等人对其中的原因非常感兴趣，他们通过研究发现，靶向作用TRBC1的CAR-T细胞或能被正常的T细胞所杀灭，从而限制其持久性。

缺乏CAR-T细胞的持久性或许就使得研究人员开始尝试利用抗体药物偶联物来靶向作用TRBC1，为此他们尝试在T细胞癌症小鼠模型中利用两种不同的ADCs配方，当一次注射一种疗法配方后，癌症最初就会开始消退，但随后又会复发；当注射了抗TRBC1-SG3249 ADC组合性疗法后，研究人员在7天内观察到了癌症消除的迹象，且癌症最终不会被检测到，也并不会发生复发。Paul解释道，肿瘤并不会复发，我们还对小鼠进行了200多天的追踪研究。

这种新型疗法能够清除癌症且能保留一半剩余的正常T细胞，这些残留的正常T细胞就足以维持机体抵御感染性疾病的免疫系统保护效力。研究者Jiaxin Ge说道，成功地消除T细胞癌症同时还能保留临床前模型中的正常T细胞，这一点确实让人非常满意，我们相信这种方法完全有潜力解决肿瘤学中未被满足的需求，而且我们还致力于进一步推动这一研究。

研究者认为，他们能从临床中学到很多东西，而且能参与到药物发现的迭代过程让他们非常兴奋，每一种疗法都有其优缺点，但他们的ADC的临床疗效却给患者的治疗带来了一定希望，其能为遭受可怕癌症的患者带来革命性的治疗效果。目前研究人员正在与一家行业合作伙伴进行合作，旨在在人类患者中开展早期安全性和有效性的临床试验。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nichakawade, T.D., Ge, J., Mog, B.J. et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07233-2