Sci Adv：科学家首次在原子水平上解析出人类线粒体解偶联蛋白1的分子结构 有望帮助开发治疗人类肥胖症的新型疗法

线粒体解偶联蛋白1（UCP1）能赋予哺乳动物机体棕色脂肪组织燃烧热量作为机体体温调节热量的特殊能力。当被脂肪酸激活时，UCP1就能催化质子穿过线粒体内膜发生泄漏，使得线粒体产生热量的过程发生短路，并绕过ATP的合成；相比之下，嘌呤核苷酸能结合并抑制UCP1，且会通过一种未被阐明的分子机制来调节质子的渗漏。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究在寻找治疗肥胖及其相关疾病（比如糖尿病）的疗法上取得了重要的发现。

文章中，研究人员首次揭示了UCP1蛋白的分子结构，该蛋白能促进机体棕色脂肪以热量的形式燃烧卡路里，而传统的白色脂肪则会储存卡路里。研究人员发现了关键的分子细节，其或能帮助开发出新型疗法，从而人为地激活UCP1来燃烧掉来自脂肪和糖类的多余热量，而这有望有一天帮助抵御人类肥胖和诸如糖尿病等相关疾病。Paul Crichton博士说道，除了我们都熟悉的传统白色脂肪外，我们还能开发棕色脂肪，其是机体的有益脂肪，能分解血糖和脂肪分子从而产热，并帮助维持机体的体温。

机体大部分的脂肪都是白色脂肪，其能储存能量，过多的白色脂肪则会导致机体肥胖；UCP1是一种关键蛋白，能促使专门的棕色脂肪将卡路里转化为热量。我们都知道，哺乳动物能开启棕色脂肪中的UCP1活性从而抵御寒冷并保持体温，尤其是在新生儿中，其并不能通过打颤来取暖。棕色脂肪在人类机体中有所不同，其与人群的瘦弱程度相关，而且目前科学家们非常感兴趣研究如何增加机体的棕色脂肪并治疗性地激活UCP1，并作为一种治疗机体肥胖的潜在手段。

科学家首次在原子水平上解析出人类线粒体解偶联蛋白1的分子结构 有望帮助开发治疗人类肥胖症的新型疗法。

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adh4251

很多研究都重点关注如何寻找鼓励棕色脂肪的方法，以及如何将白色脂肪转化为棕色脂肪，以便燃烧更多热量且对抗代谢性疾病；然而即使有更多的棕色脂肪，UCP1仍然必须开启从而获得充分的好处；而相关研究也因一直缺少UCP1的分子组成细节而受到一定的阻碍，尽管科学家们进行了40多年的研究，但他们并不知道UCP1到底是什么样子的，以及其是如何发挥作用的。

本文研究中，研究人员首次在原子水平和细节上解析了UCP1的结构，并阐明了其在棕色脂肪细胞中的活性是如何被关键的调节性分子所抑制。利用研究人员开发的名为Krios G3i的低温电镜，研究人员就能以原子细节观察UCP1的结构，这是继四十多年来科学家们对UCP1的外观以及其工作原理进行研究后的另外一项重大进展，本文研究结果揭示了特殊的调节自如何结合从而预防UCP1的活性，但更为重要的是，UCP1结构的解析也能促使科学家们能合理化地激活分子从而结合并开启UCP1的功能，从而促进机体脂肪的燃烧。被激活的棕色脂肪组织还能从血液中移除葡萄糖，从而就能更好地控制机体的糖尿病了，这或许是这一研究领域的又一项壮举。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

SCOTT A. JONES,PRERANA GOGOI,JONATHAN J. RUPRECHT，et al. Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1, Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adh4251