FDA暂停Beam公司基于碱基编辑的CAR-T疗法临床试验申请

2022年8月1日，碱基编辑公司 Beam Therapeutics 宣布其BEAM-201的IND申请被FDA暂停。FDA将在30天内提供作出这一决定的更多详细信息，Beam承诺将在获得更多详细信息后及时更新。

BEAM-201是Beam Therapeutics开发的基于胞嘧啶碱基编辑（Cytosine Base Editor，CBE）的针对CD7靶点的四重碱基编辑CAR-T细胞疗法，该疗法专为同种异体CAR-T细胞而设计。

今年6月份，该疗法向FDA提交了治疗复发或难治性T-ALL（急性T淋巴细胞白血病）和其他CD7阳性恶性肿瘤的治疗效果，这也是首个同时编辑了4个基因的CAR-T疗法。

2017年10月，FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。

目前，已上市的几款CAR-T细胞疗法都是使用的来自癌症患者自身的自体T细胞，自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应，但该方法也存在着许多局限性，自体细胞疗法耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待，此外，许多严重患者本身没有足够的T细胞用于工程化改造。

因此，由健康捐赠者来源的T细胞构建的CAR-T可以避免上述问题，并可能开发出“现货型” CAR-T产品。但这需要对CAR-T细胞进行额外的修饰，以防止移植物抗宿主病（GvHD）以及身体对CAR-T细胞的排斥。

目前已经有不少研究及一些临床试验使用CRISPR-Cas9基因编技术来构建同种异体的“现货型” CAR-T细胞。但其中一个需要特别注意的问题是，CRISPR-Cas9依赖于DNA双链断裂（DSB）来发挥基因编辑作用，这可能会导致许多意料之外的后果，从而影响这种方式生产的“现货型” CAR-T的实用性、安全性和获批。

2022年5月16日，碱基编辑公司 Beam Therapeutics 与美国费城儿童医院合作，在血液学顶级期刊 Blood 发表了题为：Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL 的研究论文。

该研究使用胞嘧啶碱基编辑（Cytosine Base Editing，CBE）构建了针对CD7靶点的四重碱基编辑CAR-T细胞——7CAR8，专为同种异体CAR-T细胞而设计。并在临床前动物模型中证实了7CAR8对复发或难治性T-ALL（急性T淋巴细胞白血病）和其他CD7阳性恶性肿瘤的治疗效果。

据悉，这也是首个同时编辑了4个基因的CAR-T疗法，目前这款疗法已进行IND申报，将在今年下半年开展人体临床试验。

碱基编辑（Base Editing）是由刘如谦（David Liu）等人开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂（DSB），因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。

2018年，刘如谦、J. Keith Joung 和张锋等人联合创立了 Beam Therapeutics，致力于将碱基编辑技术应用于疾病治疗。该公司于2020年2月在纳斯达克上市。

为了确定基于碱基编辑的CAR-T在临床上是否可行，Beam Therapeutics 与费城儿童医院的癌症专家Caroline Diorio研究员合作，验证基于碱基编辑的现货型CD7-CAR-T细胞治疗复发或难治性急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的安全性和效果。

该疗法使用的靶点为CD7，它在绝大多数T-ALL细胞（95%）中高表达，然而，健康 T 细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。

为了避免CAR-T细胞的自相残杀，Beam通过碱基编辑，敲除CAR-T细胞表面的CD7。同时敲除TRAC（T细胞受体α恒定区），清除T细胞表面受体，避免移植物抗宿主病（GvHD），敲除CD52，避免患者对CAR-T细胞的排异反应，还敲除了PD-1，提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。从而成功构建了7CAR8。

实验结果显示，平均92.9%的T细胞在四个预期目标位点进行了碱基编辑，81.4%的在四个位点都进行碱基编辑的T表达了CAR结构。

与CRISPR-Cas9不同，胞嘧啶碱基编辑（CBE）没有影响T细胞增殖，也不会导致异常的DNA损伤反应通路激活或导致多重编辑后的细胞核型异常。

在多项体内和体外临床前研究中，研究团队观察到7CAR8高度活跃，对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）非常有效，能够高效清除小鼠体内癌细胞并显著延长生存期。

总的来说，这些临床前研究显示，胞嘧啶碱基编辑（CBE）是一种很有前途的技术，基于CBE开发的四重编辑CAR-T细胞7CAR8，具有治疗复发或难治性急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）潜力。该疗法还具有治疗其他CD7阳性恶性肿瘤的潜力，例如急性髓细胞白血病（AML）、T淋巴母细胞性淋巴瘤（TLBL）等。

此外，这项研究也为开发“现货型 ”CAR-T疗法指明了方向。

近期，Beam 在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）第 25届年会上，报告了3项临床前研究，分别是：

在体内和体外使用 LNP 向 T 细胞和 NK 细胞高效递送 mRNA；

LNP 递送碱基编辑 mRNA 改善糖原贮积病Ia型（GSDIa）转基因小鼠模型的空腹低血糖和代谢功能；

使用腺嘌呤碱基编辑器精确纠正 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症中的致病 PiZ 突变。