Nat Med：糖尿病早筛黑科技！血液 44 种“代谢密码”，比空腹血糖早多年预警

糖尿病，特别是 2 型糖尿病，已成为席卷全球的慢性病海啸。国际糖尿病联盟最新数据显示，全球约有 5.37 亿成年人患有糖尿病，其中 90% 以上为 2 型糖尿病，而中国成人糖尿病患病率高达 11.2%，患者人数居世界首位。面对这场严峻的公共健康挑战，医学界一直在寻求更早期、更精准的预警和干预手段。传统的糖尿病风险评估主要依赖年龄、体重、家族史和空腹血糖等指标，然而这些指标往往在疾病已经萌芽甚至进展后才变得明显。有没有更 “先知先觉” 的方法呢？

近年来，代谢组学为我们打开了新的窗口——血液中的代谢物如同身体的 “即时快照”，实时反映着遗传、饮食、运动和健康状况的综合作用。最近，一篇发表在国际杂志《Nature Medicine》上题为 “Circulating metabolites, genetics and lifestyle factors in relation to future risk of type 2 diabetes” 的研究报告中，来自麻省总医院、哈佛医学院等机构的科学家们通过对超过 2.3 万人长达 26 年的追踪，在血液中描绘出一幅前所未有的 2 型糖尿病 “代谢图谱”，并从中提炼出一个强大的风险预测 “密码”，相关研究结果为糖尿病的精准预防照亮了新路径。

这是迄今为止规模最大、最全面的糖尿病代谢组学研究，研究人员整合了来自 10 个前瞻性队列、共计 23,634 名最初未患 2 型糖尿病且具有多元族裔背景（包括非西班牙裔白人、西班牙裔 / 拉丁裔、非洲裔美国人等）参与者的数据，通过严谨的代谢组学分析、基因组学验证和生活方式关联研究，完成了 “关联—溯源—预测” 的完整科学链条。

在检测的 469 种血液代谢物中，研究人员锁定了 235 种与未来罹患 2 型糖尿病风险显著相关的代谢物，其中 67 种关联是首次被报告，它们广泛涉及胆汁酸、脂质、肉碱、尿素循环、精氨酸 / 脯氨酸、甘氨酸和组氨酸等多种核心代谢通路。具体来看，甘油二酯（DAG）、神经酰胺等脂质会增加患病风险，而胆固醇酯、溶血磷脂等则呈负相关；牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸等 4 种初级胆汁酸和 3 种次级胆汁酸的有害关联也首次被证实，极大地扩展了我们对糖尿病潜在生物学机制的认识版图。

深入追溯这些代谢物的影响因素，研究揭示了两大核心驱动力。在遗传层面，通过代谢物数量性状位点（mQTL）分析，科学家发现这些糖尿病相关代谢物与一系列糖尿病病理生理核心特征在基因层面紧密相连，包括胰岛素抵抗、血糖/胰岛素反应、异位脂肪沉积、能量/脂质调节以及肝功能，涉及 GCKR、FADS1-3 等关键基因位点，这证实了代谢物是连接基因与疾病表型的重要桥梁。

在生活方式层面，研究得出了一个关键结论：饮食和生活方式因素对糖尿病相关代谢物水平的影响，远大于对非关联代谢物的影响。其中，BMI、体力活动、红肉摄入、蔬菜摄入、含糖饮料及咖啡/茶饮用的作用最为显著——肥胖会通过 148 种潜在中介代谢物推高风险，而规律体力活动能通过 50 种代谢物降低风险；咖啡/茶中的马尿酸（由肠道菌群代谢多酚产生）、葫芦巴碱等 74 种代谢物介导了其护糖作用，红肉则通过 6 种与异位脂肪相关的脂质增加患病风险。这意味着，不健康的生活方式正是通过 “扭曲” 特定代谢通路，最终诱发糖尿病，而代谢物则是连接不良习惯与疾病发生的关键化学信使。

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基于这些发现，研究团队成功提炼出一个由 44 种代谢物组成的特征性 “签名”，涵盖 20 种氨基酸、19 种脂质/能量代谢相关分子及 5 种其他代谢物。令人振奋的是，这个代谢物签名的预测能力远超传统临床风险因素（如年龄、BMI、血糖等）：在独立验证队列中，其预测曲线下面积（AUC）最高可达 0.92，远高于传统模型；将其纳入评估后，模型对糖尿病风险的预判精度显著提升，高签名得分组的糖尿病发病率（37.7%）是低分组（7.7%）的 5 倍多，即使在已纳入空腹血糖的模型中，仍能带来显著的预测增益。这意味着，一次简单的血液代谢组学检测，有望在糖尿病症状出现前多年，就精准识别出高危个体，为早期干预赢得宝贵时间。

这项研究的亮点尤为突出：超大规模样本、长达 26 年的随访和多元族裔数据，让结论具有极高的可靠性和普遍参考价值；研究不仅找到了代谢物与疾病的关联，更厘清了遗传和生活方式如何调控这些代谢物，为干预提供了明确靶点；从机制探索到 44 种代谢物签名的开发，实现了从 “解释” 到 “预测” 的转化医学飞跃；更重要的是，它用精确的分子数据证实了 “管住嘴、迈开腿” 的科学性——这些健康选择能实实在在地调节血液中与疾病风险密切相关的化学分子，为生活方式干预赋予了坚实的科学内涵。同时，研究还通过两个主流代谢组学平台验证，且不同族裔间关联稳定，进一步确保了结果的可信度。

这项研究为理解 2 型糖尿病的复杂机制奠定了坚实基础，并指明了潜在的精准预防方向。相关研究揭示了特定代谢物作为潜在介导因子，将生活方式与 2 型糖尿病风险紧密联系起来。不过，研究团队也指出，虽然新发现提供了重要见解，但仍需额外的实验研究和临床试验来确认这些关联的因果关系，并阐明这些代谢通路如何促进 2 型糖尿病的发展。

这项开创性研究向我们展示，在糖尿病症状出现之前多年，我们的血液就已经通过数百种代谢物的微妙变化，发出了早期 “预警信号”。它不仅是科学上的重大进步，也为每个人带来了积极的启示：我们的健康在很大程度上写在自己的生活方式选择里，而这种选择的影响，早已被现代科学精准 “读取” 和量化。未来，随着这项技术的临床转化，糖尿病防控或将迈入 “精准早筛、靶向干预” 的新时代。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Li, J., Hu, J., Yun, H. et al. Circulating metabolites, genetics and lifestyle factors in relation to future risk of type 2 diabetes. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-025-04105-8