Nat Commun：抗体特殊的“由外向内”信号或能揭示一种进入并杀灭癌细胞的途径

P-钙粘蛋白（P-cadherin）是一种重要的细胞间粘附蛋白，其在许多恶性肿瘤中会过度表达，同时也是一种药物运输抗体的热门靶点；然而，目前研究人员并不清楚能够内化与P-钙粘蛋白结合的工程化抗体的分子指南。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Outside-in engineering of cadherin endocytosis using a conformation strengthening antibody”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种抗癌药物是如何诱发一种“由外到内”的信号从而使其被吸入癌细胞的，这一研究结果揭示了一种能被用来运输其它药物的新型信号机制。

很多恶性肿瘤都会过量表达P-钙粘蛋白，而这种蛋白质往往会被嵌入到细胞膜上，因为癌细胞表面拥有大量P-钙粘蛋白，而且这种蛋白质如今已经成为药物开发的重要靶点。能够针对P-钙粘蛋白的单克隆抗体能携带药物负荷抵达癌细胞，然而研究人员并不清楚的是这种抗体到底是如何吸附到P-钙粘蛋白上或者其一旦吸附后如何进入到癌细胞内。

CQY684 Fab能增强Pcad X-二聚体的功能

这项研究中，研究者Bin Xie及其同事进行了一系列实验来详细研究CQY684抗体与P-钙粘蛋白的结合。P-钙粘蛋白能以二聚体的形式嵌入到细胞膜中，或与邻近细胞表面的P-钙粘蛋白配对结合，而这种二聚体常常以两种构象存在，一种是更为开放的“链交换”二聚体（"strand-swap" dimer），一种则是十字形的X-二聚体。

研究人员发现，当抗癌抗体与P-钙粘蛋白相结合时，其能将自身锁定为X-二聚体形式，随后这种稳定的X-形式会诱发一种化学信号来促使膜贴片被捏掉，从而以小泡的形式被吸进到细胞内部，然后整个P-钙粘蛋白/抗体/药物复合体都会被运输到一种称之为溶酶体（lysosome）的结构中进而被分解。研究者指出，我们的研究建立了一种由外向内的特殊信号机制，其能帮助阐明细胞如何调节粘附过程，而理解针对钙粘蛋白的结合靶点或能帮助设计新型药物来利用这一通路从而发现并破坏癌细胞。

综上，本文研究中，研究人员识别出了一种由外向内的信号机制，其或能提供基本的见解帮助解释细胞调节粘附过程的机制，同时这一机制还能被抗钙粘蛋白抗体用来进行细胞内的药物运输过程。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xie, B., Xu, S. & Sivasankar, S. Outside-in engineering of cadherin endocytosis using a conformation strengthening antibody. Nat Commun 16, 1157 (2025). doi：10.1038/s41467-025-56478-6