NEJM：小型临床试验表明靶向GPRC5D的CAR-T细胞可有效治疗骨髓瘤

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）、丹娜-法伯癌症研究所和罗斯威尔公园综合癌症中心的研究人员指出一种利用对免疫系统中的T细胞进行基因改造后获得的CAR-T细胞疗法靶向一种有点神秘的细胞蛋白---GPRC5D抗原，该方法在对多发性骨髓瘤患者的首次临床试验中产生了令人瞩目的结果。相关研究结果发表在2022年9月29日的NEJM期刊上，论文标题为“GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma”。

在这项临床试验期间，这些患者在MSK接受治疗，治疗时所使用的CAR-T细胞是在该机构的细胞治疗细胞工程设施（CTCEF）中制备的。

论文共同通讯作者、罗斯威尔公园综合癌症中心副院长Renier Brentjens博士说，“这是一种治疗多发性骨髓瘤的新型细胞疗法，在这项首次小型研究中，患者表现出很强的反应率，即便那些以前用其他的靶向另一种抗原BCMA的CAR-T细胞治疗的患者，也是如此。这是一项原理验证研究，但这些结果为不只是灌注单个CAR-T细胞群体，而且为使用多个可能靶向肿瘤细胞表面不同蛋白的CAR-T细胞群体提供了理论依据。”

这些作者报告说，这种靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法在参加这项临床试验的17名出现肿瘤复发或对以前的疗法有抵抗力的骨髓瘤患者中让70.6%的人获得了缓解。许多获得缓解的患者之前在接受靶向BCMA的上一代CAR-T细胞疗法治疗后出现肿瘤复发。这些发现促使人们开始对这种靶向GPRC5D的新疗法在骨髓瘤患者中进行更大规模的临床试验。

论文第一作者Sham Mailankody说，“CAR-T细胞疗法是治疗癌症的最有前途的方法之一。虽然这项临床试验仍处于早期阶段，但我们对这些结果感到鼓舞，因为治疗后的测试显示，6名参与者对这种新的疗法有完全的反应，12名患者的癌症出现了可测量的下降。”

论文共同通讯作者、丹娜-法伯癌症研究所的Eric L. Smith博士说，“靶向BCMA--一种在免疫系统中的B细胞表面上普遍存在的蛋白---的CAR-T细胞疗法在晚期骨髓瘤中显示出了希望，但许多患者出现了肿瘤复发。我们开发出针对我们鉴定出的一种称为GPRC5D（protein-coupled receptor, class C group 5 member D）的抗原的CAR-T细胞，它们在实验室中对骨髓瘤细胞和骨髓瘤的动物模型有效，包括那些对靶向BCMA 的CAR-T细胞不再有反应的动物模型。我们的1期临床研究代表了这种第二代CAR-T细胞疗法首次在骨髓瘤患者身上进行测试。”

与大多数CAR-T细胞疗法一样，这项新的研究中报告的、由MSK开发的新型CAR-T细胞疗法是为每位患者定制的。数以百万计的T细胞从患者的血液中收集，然后对它们进行基因改造使之表达一种靶向在靶细胞表面上表达的GPRC5D抗原的CAR受体。然后，这些经过基因改造的新型CAR-T细胞被输注回患者体内，在那里它们会对携带GPRC5D的肿瘤细胞发起攻击。

Smith补充说，“我们的临床前研究表明，GPRC5D是用于治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法的一种有吸引力的靶标。我们发现，与正常组织相比，它在骨髓瘤细胞表面上的含量特别高。”

GPRC5D抗原有点神秘，因为它在正常细胞生活中的作用还不清楚。尽管如此，当这些作者在骨髓瘤细胞表面上探测那些特别丰富的蛋白时，GPRC5D脱颖而出。

在MSK进行的这项1期临床试验中，17名患者此前接受了中位数为6次的骨髓瘤治疗，其中包括一些接受过靶向BCMA的CAR-T细胞治疗的患者。对第二代CAR-T细胞疗法的四个剂量水平进行了测试。

这项新的研究显示，这种新疗法总体上是安全的，它的副作用与靶向BCMA的CAR-T细胞疗法相仿。15名参与者经历了细胞因子释放综合征（CRS），这是CAR-T细胞治疗期间出现的一种常见的、暂时的以系统性炎症为标志的副作用。

靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法导致的临床缓解。图片来自NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2209900。

在这17名患者中，除了1名接受最高剂量测试的患者之外，出现的CRS是轻度或中度的。在最高剂量水平上，两名患者在小脑中出现了毒副作用。没有患者因在这种新疗法治疗后出现的不良事件而死亡。

针对新疗法的治疗后测试显示，12名参与者（占整个小组的70.6%）对这种治疗有反应，显示他们的癌症有可测量的下降。6人出现完全缓解，即没有可检测到的癌症。其中两名患者在接受治疗一年多后仍然显示出对该疗法的反应。

Mailankody补充说，“我们非常感谢参与这项早期临床试验的患者和护理人员，并继续探索靶向GPRC5D的CAR-T细胞与其他有前途的治疗方法相结合的额外临床试验，以改善骨髓瘤患者的预后。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sham Mailankody et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2209900.