四川大学合作最新Cell
来源：iNature 2025-12-19 11:12
该研究揭示了一种具有治疗ESCC潜力的LLPS靶向方法。
探索食管鳞状细胞癌(ESCC)的靶向治疗仍然具有挑战性。尽管对液-液相分离(LLPS)的作用和治疗应用的研究越来越感兴趣，但它与ESCC的关系仍不清楚。
在使用测序(ATAC-序列)方案对有限数量的临床样本改进了转座酶可及染色质的检测后，研究人员通过对早期ESCC患者癌组织和癌旁组织的染色质可及性和基因表达分析，揭示了转录因子AP-2β(TFAP2β)是一个关键的下调转录因子(TF)。TFAP2β在细胞核中经历凝聚，结合锌指蛋白131 (ZNF131)启动子，从而抑制ZNF131表达和ESCC进展。另外两个被发现的关键下调的转录因子被整合到TFAP2β凝聚体中以结合它们相应的靶标，这表明LLPS可能是ESCC转录的标志。
此外，还获得了化合物A6，其介导固有无序区域构象变化，以增强细胞、小鼠和患者来源的类器官中的TFAP2β凝聚和特异性ESCC抑制。
食管癌由食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)组成。ESCC约占全部食管癌病例的90%,是全球范围内的一种高致死性癌症。拷贝数改变、结构重排和体细胞突变是ESCC癌发生中涉及的三种主要基因组破坏。此外，表观遗传重编程是ESCC的另一个标志。
DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重塑调节基因转录和ESCC发育。此外，转录调节因子，包括转录因子(TF)、辅因子蛋白、顺式元件(增强子、启动子和绝缘体)和染色质调节因子，介导ESCC中的转录失调和遗传改变。然而，ESCC早期的整体染色质可及性重塑和详细的转录机制仍然难以捉摸。
生物学中的液-液相分离(LLPS ),促进细胞内不同生理和病理功能的区室化，与各种生物过程和疾病有关。最近的研究也将LLPS与胃肠道肿瘤的发展联系起来。在食管鳞癌中，巨噬细胞相关的长非编码RNA（MALR）促进白细胞介素增强子结合因子3（ILF3）的稳定和凝聚，从而激活缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路，促进细胞增殖和血管生成。
然而，ILF3 LLPS在ESCC的详细机制仍不清楚，而相分离和ESCC之间的关系仍不清楚。几项研究表明，TFs形成相分离的凝聚体，与不同的DNA片段相互作用，并调节不同的基因表达。然而，TFs是否以及如何经历LLPS来调节ESCC发育也不清楚。
机理模式图（图源自Cell ）
鉴于其在疾病进展中的关键作用，靶向LLPS为改善病理生理障碍提供了一种有前途的策略。多项研究解释并验证了针对各种疾病的LLPS靶向药物，包括呼吸道合胞病毒感染、新型冠状病毒感染、泛癌、肌萎缩侧索硬化、尤文肉瘤融合、铁死亡、炎症性肠病、前列腺癌和乳腺癌。然而，目前没有针对ESCC的LLPS靶向治疗药物。
该研究证明了TFAP2β是调节细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的关键肿瘤抑制因子，也是EESCC的潜在预后生物标志物。TFAP2β在细胞核中表现出凝聚特性，以介导其在ESCC中的功能，受其固有无序区(IDR)内保守的正电荷残基的调节。TFAP2β凝聚体与其下游靶锌指蛋白131 (ZNF131)的启动子区域结合，并抑制其表达和ESCC的发展。
此外，另外两个重要的已鉴定的下调的TFs，即核因子I X (NFIX)和DNA结合抑制剂4 (ID4)，被整合到TFAP2β凝聚体中以促进它们的DNA结合。这些数据表明，LLPS通常可能介导ESCC转录调控。通过对LLPS介导的化合物的虚拟筛选，发现小分子A6在小鼠ESCC细胞中促进TFAP2β凝聚和抗肿瘤功能。总之，该研究揭示了一种具有治疗ESCC潜力的LLPS靶向方法。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01315-7
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