中山大学研究发现，这种氨基酸吃太多，或加速肿瘤生长，抑制抗癌效果

近日，中山大学、匹兹堡大学的研究人员在" Nature Cancer "期刊上发表了一篇题为" Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming "的研究论文。

该研究显示，膳食中高水平的苏氨酸，会促进胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成，加速肿瘤生长，而在饮食中限制苏氨酸摄入量，可以抑制肿瘤增殖和生长，并增强抗癌效果。

在这项研究中，研究人员首先在胶质母细胞瘤小鼠模型中分析了GSC的蛋白质合成速率，发现胶质母细胞瘤中的GSC具有较高的翻译率，并且在体外实验中也表现出加速翻译，表明胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成速度更快。

众所周知，tRNA（转运RNA）修饰的失调在翻译调节和癌症进展中发挥重要作用，研究人员通过CRISPR敲除筛选，确定了 YRDC 是GSC中最重要的tRNA修饰剂。此外，YRDC对于GSC的翻译至关重要。

YRDC是最重要的tRNA修饰剂

进一步研究发现，YRDC催化tRNA上t⁶A（tRNA上N6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷）的形成，YRDC通过t⁶A发挥作用，来调节GSC中的蛋白质翻译，而靶向YRDC会减少tRNA上的t⁶A，YRDC耗尽的GSC表现出较慢的翻译速度。

从机制上讲，苏氨酸在GSC中积累，通过YRDC促进t⁶A形成，并改变蛋白质组以支持具有ANN密码子偏倚的有丝分裂相关基因。

苏氨酸起到什么作用呢？

研究发现，苏氨酸是YRDC的重要底物，可以动态调节t⁶A水平。当补充苏氨酸时，增加了t⁶A，并促进蛋白质合成，相比之下，限制苏氨酸则降低了t⁶A，同时减少蛋白质合成。

这表明，苏氨酸水平与t⁶A合成和蛋白质翻译速率之间，存在浓度依赖性关系，高水平的苏氨酸可以通过YRDC和t⁶A促进胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成，加速肿瘤生长，从而加剧肿瘤的侵袭性。

苏氨酸动态调节t⁶A水平

最后，研究人员分析了靶向YRDC或饮食限制苏氨酸，是否可以抑制肿瘤的生长。

结果发现，靶向YRDC，可以减少肿瘤的生长，YRDC的缺失会减少肿瘤细胞的有丝分裂，小鼠的生存期延长。然而，目前还没有直接针对YRDC的抑制剂。

饮食限制苏氨酸分析发现，与对照饮食相比，限制苏氨酸饮食的小鼠表现出肿瘤体积减小和生存期延长，与体外效果一致，限制苏氨酸在体内通过YRDC，抑制t⁶A形成，抑制肿瘤蛋白合成，并减少肿瘤细胞周期进程。

饮食限制苏氨酸抑制肿瘤生长

不仅如此，苏氨酸限制联合化疗药物，可以增强化疗的疗效，并延长了小鼠的存活率，表明苏氨酸限制饮食可以增强靶向治疗的效果。

限制苏氨酸增强化疗效果

综上，研究表明，胶质母细胞瘤中的癌症干细胞具有高翻译率，是由YRDC和苏氨酸介导的t⁶A驱动的，饮食限制苏氨酸可以抑制t⁶A水平，从而抑制肿瘤蛋白合成，降低肿瘤生长，并可以联合化疗药物增强抗癌效果。