Nat Metabol：开发出一种有望治疗人类致死性肾脏癌症的新型疗法

线粒体是细胞内氧气的主要消费者，然而线粒体是如何感知氧气水平的，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Impaired oxygen-sensitive regulation of mitochondrial biogenesis within the von Hippel–Lindau syndrome”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究将一种致死性肾脏癌症对疗法的耐受性与细胞中较低的线粒体水平联系了起来，当研究人员利用抑制剂增加线粒体含量时，癌细胞就会对疗法产生反应，这一研究发现或有望帮助研究人员开发更具靶向性的癌症药物。

线粒体能为细胞产生能量，同时这一过程也需要氧气来完成，因此，其是细胞中最需要氧气的部分，但线粒体如何适应低氧环境以及如何与癌症疗法耐受性相关联，目前研究人员并不清楚。研究者Susanne Schlisio表示，我们通过研究首次揭示了缺氧细胞中新线粒体的产生是如何被调节的，以及这一过程如何在携带VHL突变的癌细胞中被改变。

健康细胞能被一种名为VHL（von Hippel-Lindau）的基因所保护而免于癌变，研究人员因发现VHL是细胞中的氧气检测系统而获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖，正常情况下，VHL会分解另一种名为HIF的蛋白，因此，当VHL发生突变时，HIF就会积累并诱发VHL综合征，在这种情况下尽管存在氧气，但细胞的反应就好像其缺氧一样；VHL综合征会大大增加机体患癌的风险，包括良性和恶性肿瘤，VHL综合征所诱导的肾脏癌症患者的预后往往较差，患者的5年生存率几乎为12%。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00593-x

这项研究报告中，研究人员对携带不同VHL综合征突变的患者机体癌细胞的蛋白含量进行了分析，并揭示了这一组患者与携带特定VHL突变（Chuvash）的患者之间的差异，Chuvash突变主要参与了缺氧感知障碍，但却不会引发任何肿瘤发生，携带Chuvash VHL突变的患者的细胞中往往有着正常的线粒体，而那些VHL综合征突变的患者机体中的线粒体数量则相对较少。

为了增加VHL相关肾脏癌细胞中的线粒体含量，研究人员利用一种名为LONP1的线粒体蛋白酶抑制剂来治疗这些肿瘤，随后这些细胞就会对名为索拉菲尼的癌症药物易感，此前其是能抵御这些药物的，在小鼠研究中，这种组合性疗法或许就能抑制肿瘤的生长。研究人员希望本文研究结果或为利用更为特殊的LONP1蛋白酶抑制剂来靶向治疗VHL相关的透明细胞肾脏癌症提供新的思路，目前的研究发现与所有的VHL综合征癌症相关联，比如神经内分泌肿瘤嗜铬细胞癌瘤和副神经节瘤等，而并不仅仅是肾脏癌症。

综上，本文研究结果为通过重点关注线粒体从而使得耐药性的VHL肿瘤变得敏感提供了一种药理学的策略和途径。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Li, S., Li, W., Yuan, J. et al. Impaired oxygen-sensitive regulation of mitochondrial biogenesis within the von Hippel–Lindau syndrome. Nat Metab 4, 739–758 (2022). doi：10.1038/s42255-022-00593-x