为何个体间存在寿命长短的差异？Cell：生殖细胞和体细胞中的mRNA水平变化影响不同宿主个体的寿命

为何个体间存在寿命长短的差异？遗传密码中的基因虽在抵御疾病和维持整体健康中扮演关键角色，但遗传序列的微小变化仅能解释约30%的人类寿命自然变异。

深入探究分子层面的老化机制，对于阐明寿命差异至关重要，然而，在人类中研究这一点所需的速度、规模和精确度实属挑战。因此，科学家们转而研究秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。该物种与人类共享诸多生物学特性，并展现出显著的寿命自然差异。

在一项新的研究中，来自巴塞罗那科技研究院基因组调控中心的研究人员监测了数千条在严格控制环境下生长的、遗传一致的线虫，他们惊奇地发现即便饮食、温度及外界威胁一致，线虫个体间寿命仍表现出长短不一。

相关研究结果于2024年6月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Systematic mapping of organism-scale gene-regulatory networks in aging using population asynchrony”。

研究揭示，生殖细胞与体细胞间mRNA平衡的动态变化，即“脱钩”现象，是造成寿命差异的核心因素。至少40个基因组成的网络影响这一平衡状态，这些基因广泛参与调节代谢至神经内分泌系统的多方面功能。研究通过基因敲降技术证实，特定基因活性的微调既能延长也能缩短线虫寿命，并且在某些情况下，还能提升所谓的“健康寿命”，即维持高质量生活的时期。

论文第一作者、巴塞罗那科技研究院基因组调控中心研究员Matthias Eder博士说，“线虫寿命能达8天抑或是20天，这一巨大差异似乎取决于其基因活性的某种随机变异性。一部分线虫似乎格外幸运，它们恰巧在关键时刻激活了促进长寿的基因组合。”

尤其引人注目的是，敲除aexr-1、nlp-28和mak-1这三个特定基因，能够戏剧性地调整寿命范围，从大约8天缩减至4天左右。有趣的是，这一操作并未均衡增加所有线虫的寿期，而是显著延长了原本寿命较短的个体，而长寿线虫的寿命则几乎不受影响。

研究同时揭示了这些基因干预对“健康寿命”的类似正面效应，健康寿命关注的是保持良好状态的生存时长。团队通过监测线虫进行剧烈活动的能力来评估这一点，结果显示，即便是单一基因的敲除，也能显著改善原本健康寿命较短线虫的老年状态，效果远超预期。

通讯作者、该中心课题组领头人Nick Stroustrup博士强调：“我们的目的不是创造出永不衰老的线虫，而是力求让衰老过程更加公正，确保每个个体都能享有更平等的寿命机会。这在某种层面上呼应了医学实践——我们致力于提升那些过早衰弱个体的健康，助力它们接近其生命的自然极限，但我们的途径是直接作用于衰老的基础生物机制，而不局限于对已病个体的治疗。此方法实质上促进了种群内寿命的均等化与延长。”

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.050

该研究尚未阐明为何抑制这些基因未对线虫健康产生不利影响。Eder博士推测：“一种可能是这些基因间存在相互协作，形成了一种随年龄增长的内置备份系统。另一种情况是，在实验室的理想化、无威胁环境下，这些基因的作用显得不那么关键；相反，在自然界的严苛条件下，它们可能对生存至关重要。这些都是有待验证的假设。”

研究团队开发了一种创新技术，其能够量化不同细胞和组织中的RNA分子，并与“寿命机器”相结合，形成一种高效率监测工具——同时监测数千条线虫的完整生命历程。线虫在装有扫描仪的装置内生活，每小时接受一次图像记录，累积了丰富的行为数据。未来，研究团队意图构建类似的装置来探究小鼠衰老的分子机制，因小鼠与人类在生理上有着更高的相似度。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Matthias Eder et al. Systematic mapping of organism-scale gene-regulatory networks in aging using population asynchrony. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.050.