Cancer Res：科学家有望开发出增强人类侵袭性黑色素瘤疗法功效的新方法

黑色素瘤是人类皮肤癌中最凶险的一种，尤其是NRAS突变型黑色素瘤更是以其极高的侵袭性和较差的预后成为医学界的难题。目前这种癌症对现有的免疫疗法和靶向药物大多无动于衷，让患者和医生都感到束手无策。

然而，近日一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Blocking Nitrosylation Induces Immunogenic Cell Death by Sensitizing NRAS-Mutant Melanoma to MEK Inhibitors”的研究报告中，来自莫菲特癌症中心等机构的科学家们通过研究有望为攻克这种“顽固”的黑色素瘤带来新的希望。

在癌症治疗的战场上，黑色素瘤一直是一个难以攻克的堡垒。尤其是NRAS突变型黑色素瘤，其占据了所有黑色素瘤病例的约25%，且对现有的治疗方法能表现出极强的抵抗力。免疫疗法和靶向药物在其它癌症中取得了显著的成果，但对于NRAS突变型黑色素瘤的治疗效果却不尽如人意；这种癌症似乎拥有某种“保护机制”能使其在治疗中存活下来，并且能躲避人体免疫系统的攻击。

研究者发现，这种“保护机制”或许与一种名为“亚硝基化”的化学过程有关。亚硝基化是一种由一氧化氮诱导的蛋白质翻译后修饰过程，其能通过改变蛋白质的结构和功能来影响细胞信号传导。当亚硝基化被阻断时，NRAS突变型黑色素瘤细胞就会对MEK抑制剂（一种针对MEK-ERK信号通路的靶向药物）的敏感性显著增加，这一发现不仅为黑色素瘤的治疗提供了新的思路，也为癌症治疗领域带来了新的曙光。

NRAS突变黑色素瘤中亚硝基化蛋白质组的检测

这项研究中，研究者发现，阻断亚硝基化能够使NRAS突变型黑色素瘤细胞对MEK抑制剂更加敏感；这种组合疗法不仅能显著减缓肿瘤的生长，还能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来激活人体的免疫系统。ICD是一种特殊的细胞死亡方式，其能够使肿瘤细胞释放出“求救信号”从而吸引免疫细胞（如CD8阳性T细胞和树突状细胞）来攻击肿瘤。这种组合疗法不仅能直接抑制肿瘤生长，还能通过增强人体自身的抗肿瘤免疫反应为患者带来更持久的治疗效果，这对于目前治疗选择有限的NRAS突变型黑色素瘤患者来说无疑是一个巨大的福音。

文章中，研究人员首先在实验室中对多种NRAS突变型黑色素瘤细胞进行实验，结果发现，阻断亚硝基化能显著降低MEK抑制剂的半抑制浓度（IC50），这意味着细胞对药物的敏感性大幅提高；进一步实验表明，这种组合疗法能够持续抑制ERK信号通路的激活，而这是肿瘤生长的关键信号通路之一。在动物模型中，研究人员使用了一种携带NRAS突变的小鼠模型，这种模型能快速形成肿瘤。实验结果表明，经过亚硝基化抑制剂和MEK抑制剂联合治疗的小鼠机体中的肿瘤生长速度会显著减缓，且肿瘤体积也明显缩小。更重要的是，这种治疗并没有对小鼠的整体健康产生负面影响，这就表明这种组合疗法具有良好的安全性。

本文研究不仅揭示了亚硝基化在NRAS突变型黑色素瘤中的重要作用，还为开发新的治疗策略提供了有力的证据。通过阻断亚硝基化，研究人员就能成功削弱黑色素瘤细胞的防御机制，使其更容易被药物杀死，并且能激发人体免疫系统的攻击。这种“双管齐下”的策略不仅能直接抑制肿瘤生长，还能通过增强免疫反应来防止肿瘤复发。

对于NRAS突变型黑色素瘤患者来说，这项研究带来了新的希望。目前这种癌症的治疗选择非常有限，而这种新的组合疗法有望为患者提供更有效的治疗方案。研究人员表示，未来他们将进一步探索亚硝基化抑制剂在临床治疗中的应用，并尝试将其与其它治疗方法结合来为更多癌症患者带来福音。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jyoti Srivastava,Vipin K. Yadav,Rachel V. Jimenez，et al. Blocking Nitrosylation Induces Immunogenic Cell Death by Sensitizing NRAS-Mutant Melanoma to MEK Inhibitors, Cancer Research (2025). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0693